高親和性抗癌放射性免疫凝固液の治療的利点

モノクローナル抗体（MAB）の抗腫瘍効果に対する相対親和性（KA）の効果が疑問視されています。以前は、実験モデルでは、相対的なKASのMABの使用が、腫瘍に結合したmAbの注入用量のより高い割合で現れることが示されています。一方、数学モデルは、より高いKA mAbsがより多くの抗原を結合し、腫瘍を介したmabの浸透を防ぐため、より高い親和性mabの使用は抗腫瘍効果に対して不利である可能性があることを提案しています。この仮説をテストするために、LS-174Tヒト結腸癌異種移植片に対して、治療効果のために、ヒト乳頭腫抗原TAG-72に反応する3つのmAbを無線免疫凝固剤として使用しました。MABS B72.3、CC49、およびCC83はすべて、枯渇研究によって同じ分子に反応し、すべて重複するエピトープと反応することが示されています。B72.3の相対KAは2.5 x 10（9）M-1ですが、CC49とCC83の相対KAはそれぞれ16.2および27.7 x 10（9）M-1です。各mAbを131iで放射標識し、各放射性免疫凝板は、ヒト異種移植モデルを使用して治療効果のために5つの用量レベルでアッセイされました。これらの研究の結果は、あらゆる用量レベルでのより高い親和性MABS CC49およびCC83対B72.3の実質的な治療上の利点を示しています。B72.3の500ミクロシは、少数の腫瘍を含む動物のみで腫瘍の成長を減らすために必要でしたが、CC49またはCC83の同量以下の放射性免疫凝縮物の使用は、腫瘍の80〜100％で強い抗腫瘍効果をもたらしました。- 耐えている動物。したがって、B72.3と比較して、より高いKa免疫凝固CC49およびCC83の2.5〜3倍少ない抗腫瘍効果がわずか2.5〜3倍少ないことが見られました。状況によっては、より高いKa mAbの潜在的な欠点を認めていますが、少なくともここで説明する実験的研究とモデルシステムは、より高い親和性免疫凝縮剤を使用することで明確な治療上の利点が存在することを示しています。

The effect of the relative affinity (Ka) on the antitumor efficacy of monoclonal antibodies (MAbs) has been questioned. It has previously been shown in experimental models that the use of MAbs with higher relative Kas manifests itself in a higher percentage of injected dose of MAb bound to tumor. On the other hand, mathematical models have proposed that the use of higher affinity MAbs may be disadvantageous for antitumor effects, since higher Ka MAbs would bind more antigen and prevent penetration of MAb through tumor. To test this hypothesis, three MAbs reacting to the human pancarcinoma antigen TAG-72 were used as radioimmunoconjugates for therapeutic efficacy versus the LS-174T human colon carcinoma xenograft. MAbs B72.3, CC49, and CC83 have all been shown by depletion studies to react to the same molecule and to all react with overlapping epitopes. While the relative Ka of B72.3 is 2.5 x 10(9) M-1, the relative Kas of CC49 and CC83 are 16.2 and 27.7 x 10(9) M-1, respectively. Each MAb was radiolabeled with 131I, and each radioimmunoconjugate was assayed at five dose levels for therapeutic efficacy using the human xenograft model. The results of these studies demonstrate substantial therapeutic advantage of the higher affinity MAbs CC49 and CC83 versus B72.3 at every dose level. While 500 microCi of B72.3 were required to reduce tumor growth in only a minority of tumor-bearing animals, the use of the same amount or less of the radioimmunoconjugates of CC49 or CC83 resulted in strong antitumor effects in 80 to 100% of tumor-bearing animals. Thus, stronger antitumor effects were seen using as little as 2.5- to 3-fold less of the higher Ka immunoconjugates CC49 and CC83 as compared with B72.3. While we acknowledge the potential disadvantages of higher Ka MAbs in some situations, at least the experimental studies and model system described here show that a distinct therapeutic advantage exists with the use of higher affinity immunoconjugates.