K252Aは、癌遺伝子および神経栄養性受容体のTRKファミリーのチロシンプロテインキナーゼ活性の選択的阻害剤です

効率的なセリン/スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤（10〜30 nMのIC50S）であるK252Aは、神経成長因子（NGF）によって誘導されるラットフェオクロモサイトーマPC12細胞の神経分化をブロックすることが示されています。このレポートでは、K252AがTRK原始コーンコゲンの生成物であるNGF受容体GP140TRKのチロシンプロテインキナーゼ活性の強力な阻害剤（3 nMのIC50）であることを示しています。K252Aは、TRK遺伝子ファミリーの他の既知のメンバー、TRKBおよびTRKCの産物である、その形質転換対立遺伝子、TRK癌遺伝子、および関連するニューロトロフィン受容体GP145TRKBおよびGP145TRKCのキナーゼ活性も阻害します。対照的に、K252Aは、EGFおよびPDGFの受容体、V-SRCおよびV-FMS oncogenesの産物など、他のチロシンプロテインキナーゼに効果がありません（マイクロモル濃度でも）。さらに、K252Aは、同族リガンドによるTRK受容体のオートクリンファミリーまたはヒト腫瘍から分離されたTRK癌遺伝子の発現によって形質転換されたNIH3T3細胞の形質転換された表現型を急速に戻します。キナーゼのTRKファミリーの触媒活性に対するK252Aの選択性は、高度に特異的なチロシンプロテインキナーゼ阻害剤の合理的な設計の構造的基礎を確立するのに役立つはずです。

K252a, an efficient serine/threonine protein kinase inhibitor (IC50s of 10 to 30 nM), has been shown to block the neuronal differentiation of rat pheochromocytoma PC12 cells induced by nerve growth factor (NGF). In this report, we demonstrate that K252a is a potent inhibitor (IC50 of 3 nM) of the tyrosine protein kinase activity of the NGF receptor gp140trk, the product of the trk protooncogene. K252a also inhibits the kinase activity of its transforming alleles, the trk oncogenes, and of the related neurotrophin receptors gp145trkB and gp145trkC, the products of the other known members of the trk gene family, trkB and trkC. In contrast, K252a has no effect (even at micromolar concentrations) on other tyrosine protein kinases such as the receptors for EGF and PDGF and the products of the v-src and v-fms oncogenes. In addition, K252a rapidly reverts the transformed phenotype of NIH3T3 cells transformed by either autocrine stimulation of the trk family of receptors by their cognate ligands or by expression of trk oncogenes isolated from human tumors. The selectivity of K252a for the catalytic activity of the trk family of kinases should help to establish the structural basis for the rational design of highly specific tyrosine protein kinase inhibitors.