ミュラーのラチェットによる哺乳類RNAウイルスクローンの迅速なフィットネス損失

ミュラーのラチェットは、人口遺伝学の重要な概念です。突然変異率が高く、突然変異のかなりの割合が有害である場合、一種の不可逆的なラチェットメカニズムが無性生物の小さな集団の平均フィットネスを徐々に減少させると予測しています。対照的に、性的再結合は、遺伝的損傷の組換えにより、この変異ラチェットを停止または逆転させる可能性があります。Mullerのラチェットの実験的サポートは、以前に原生動物および三者RNAバクテリオファージで得られています。現在、Mullerのラチェットが動物と人間の非セグメント化されていない非再結合病原性RNAウイルスで作動できるという明確な証拠を示しています。細胞培養における混合感染における直接的な複製競争を可能にすることにより、小胞体性感染ウイルス（VSV）の遺伝的ボトルネックパッセージ（プラークからプラークへの転送）を行い、ボトルネッククローンの相対的適合性を定量化しました。VSVのプラークからプラックへの転送が20回しか続かない後、可変フィットネスドロップ（いくつかの重度）を記録します。一部のクローンでは、フィットネスの変化（またはわずかな変更のみ）は観察されませんでした。驚くべきことに、最も定期的かつ深刻なフィットネス損失は、新しい宿主細胞タイプのウイルスの通路中に発生しました。これらの結果は、RNAウイルス集団の極端な遺伝的および生物学的変動性を再び示しています。ミュラーのラチェットは、呼吸器液滴の伝達中や、ある身体部位から別の部位へ（ヒト免疫不全ウイルスのように）の低電力RNAウイルスの拡散中に遺伝的ボトルネックがしばしば発生しなければならないため、ウイルスの発生中の疾患の重症度の変動に大きな意味を持つ可能性があります。同様に、自然界のRNAウイルスの繰り返し遺伝的ボトルネック移動中の粘着クローンの増加の低下性生成は、感染した個人および宿主集団の疾患の病因にも影響を与える可能性があります。RNAウイルスの遺伝的ボトルネックが発生すると、ウイルス亜集団間の生物学的違いの強化が生じる可能性があります。

Muller's ratchet is an important concept in population genetics. It predicts that when mutation rates are high and a significant proportion of mutations are deleterious, a kind of irreversible ratchet mechanism will gradually decrease the mean fitness of small populations of asexual organisms. In contrast, sexual recombination may stop or reverse this mutational ratchet by recombinational repair of genetic damage. Experimental support for Muller's ratchet has previously been obtained in protozoa and in a tripartite RNA bacteriophage. We now show clear evidence that Muller's ratchet can operate on a nonsegmented nonrecombining pathogenic RNA virus of animals and humans. We did genetic bottleneck passages (plaque-to-plaque transfers) of vesicular somatitis virus (VSV) and then quantitated relative fitness of the bottleneck clones by allowing direct replication competition in mixed infections in cell culture. We document variable fitness drops (some severe) following only 20 plaque-to-plaque transfers of VSV. In some clones no fitness changes (or only insignificant changes) were observed. Surprisingly, the most regular and severe fitness losses occurred during virus passages on a new host cell type. These results again demonstrate the extreme genetic and biological variability of RNA virus populations. Muller's ratchet could have significant implications for variability of disease severity during virus outbreaks, since genetic bottlenecks must often occur during respiratory droplet transmissions and during spread of low-yield RNA viruses from one body site to another (as with human immunodeficiency virus). Likewise, the lower-probability generation of increased-fitness clones during repeated genetic bottleneck transfers of RNA viruses in nature might also affect disease pathogenesis in infected individuals and in host populations. Whenever genetic bottlenecks of RNA viruses occur, enhanced biological differences among viral subpopulations may result.