フッ素化α-ケト酸誘導体によるキモトリプシンの阻害

一連のフッ素化α-ケト酸誘導体[phchfcoco2r、phch2chfcoco2r、phcf2-coco2r、およびphch2cf22coco2r（r = h、me、and et）を合成しました。それらはキモトリプシンの阻害剤であり、KI値は4700〜15 microMの範囲でした。ベンジルピルビック誘導体は、一般に、対応するフェニルピルビック類似体よりも強力でした。最初のシリーズのエステルは、対応する酸よりも強力であり、フッ素原子の数とともに効力が増加しました。PhCH2CF2COCO2ET（15B）のエトキシ基をアミノ酸鎖（すなわち、アラニル - ロイニンメチル塩酸塩およびアラニル - ロイシルバラインエチルエステル）に置き換えることにより、結果のペプチドPHCH2CF2CF2CF2COCO-LOG-ARG-ARG-ARG-ARG-OME.H2O（20）およびPhCH2CF2COCO-ALA-LEU-VAL-OET.H2O（23）は、かなり低いKI値（それぞれ0.19および3.6 MicroM）を持つキモトリプシンのゆっくり結合阻害剤であることがわかりました。19F NMRの研究は、20の場合、トリフルオロメチルケトンとキモトリプシンの間で観察されたものと同様の半分の構造を持つ酵素阻害剤複合体の存在を示しています。結果は、効果的なプロテアーゼ阻害剤を、反応性カルボニル基の電気依存性特性（カルボニル基の両側に置いた電子抑制基を使用して）を強化することで設計できることを示しています。プロテアーゼのSのサブサイトでの結合相互作用を利用することにより、それらの効力および/または選択性を改善することもできます。

A series of fluorinated alpha-keto acid derivatives [PhCHFCOCO2R,PhCH2CHFCOCO2R,PhCF2-COCO2R, and PhCH2CF2COCO2R (R = H, Me, and Et)] was synthesized. They were inhibitors of chymotrypsin, with Ki values ranging from 4700 to 15 microM. Benzylpyruvic derivatives were generally more potent than the corresponding phenylpyruvic analogs. Esters of the first series were also more potent than their corresponding acids, and potency increased with the number of fluorine atoms. By replacing the ethoxy group of PhCH2CF2COCO2Et (15b) with an amino acid chain (i.e., alanyl-leucyl-arginine methyl ester hydrochloride and alanyl-leucyl-valine ethyl ester), the resultant peptides PhCH2CF2COCO-Ala-Leu-Arg-OMe.HCl.H2O (20) and PhCH2CF2COCO-Ala-Leu-Val-OEt.H2O (23) were found to be slow-binding inhibitors of chymotrypsin with considerably lower Ki values (0.19 and 3.6 microM, respectively). 19F NMR studies indicate, in the case of 20, the presence of an enzyme-inhibitor complex with a hemiketal structure similar to those observed between trifluoromethyl ketones and chymotrypsin. The results illustrate that effective protease inhibitors can be designed by enhancing the electrophilic character of the reactive carbonyl group (with an electron-withdrawing group placed on each side of the carbonyl group). Their potency and/or selectivity can also be improved by taking advantage of binding interactions at S' subsites of the protease.