ホモ接合性家族性高コレステロール血症の英語患者の低密度リポタンパク質受容体遺伝子における2つの新しい点変異の特性評価

ホモ接合性の家族性高コレステロール血症（FH）の臨床診断を受けた患者の低密度リポタンパク質（LDL）受容体遺伝子では、2つの新しい点変異が検出されました。患者は化合物のヘテロ接合体であり、イギリスの父親から遺伝した変異対立遺伝子は、エクソン3でGのaを単一の塩基置換し、成熟タンパク質の残基80のコドンをグルタミン酸からリジンに変更します。アイルランド起源の母親から遺伝した変異対立遺伝子は、エクソン15の残基743のコドンに単一の塩基対削除を持ち、フレームシフトを引き起こし、隣接する位置に新しい停止コドンを導入します。Glu80からLys変異は、輸送欠損表現型と、非還元SDS-PAGEでゆっくりとゆっくりと移動するが、通常は還元条件下ではゆっくりと移動する成熟したタンパク質をもたらします。これは、in vitroでの部位指向の突然変異誘発と発現によって確認されました。エクソン15の欠失は、培養された皮膚線維芽細胞で推定的に切り捨てられた受容体タンパク質を検出できないヌル表現型をもたらし、対立遺伝子に由来するmRNAの量が減少します。Glu80からLysへの突然変異は、ロンドン地域の200人のFH患者のサンプルとマンチェスターの77人のFH患者のサンプルから11人のサンプルで、さらに5人の無関係な個人で発見されました。ハプロタイプ分析は、すべての患者がこの対立遺伝子を共通の祖先から受け継いだことを示唆しました。エクソン15の削除は、ロンドンのサンプルでも、マンチェスターのサンプルの無関係な個人でも見られませんでした。

Two new point mutations have been detected in the low density lipoprotein (LDL) receptor gene of a patient with a clinical diagnosis of homozygous familial hypercholesterolemia (FH). The patient is a compound heterozygote, in whom the mutant allele inherited from his English father has a single base substitution of A for G in exon 3, changing the codon for residue 80 in the mature protein from glutamic acid to lysine. The mutant allele inherited from his mother, who is of Irish origin, has a single base pair deletion in the codon for residue 743 in exon 15 that causes a frameshift and introduces a new stop codon in the adjacent position. The glu80 to lys mutation results in a transport-defective phenotype and a mature protein that migrates abnormally slowly on nonreduced SDS-PAGE, but normally under reducing conditions; this was confirmed by site-directed mutagenesis and expression in vitro. The deletion in exon 15 results in a null phenotype in which the putative truncated receptor protein cannot be detected in cultured skin fibroblasts and the amount of mRNA derived from the allele is reduced. The glu80 to lys mutation was found in a further five unrelated individuals in a sample of 200 FH patients from the London area and in 11 from a sample of 77 FH patients from Manchester. Haplotype analysis suggested that all the patients had inherited this allele from a common ancestor. The deletion in exon 15 was not found in the London sample, nor in any unrelated individuals in the Manchester sample.