モルモットにおけるロイコトリエン受容体拮抗薬 5-(2-(8-フェニルオクチル)フェニル)-4,6-ジチアノナン二酸 (SK&F 102922) の代謝 アシルグルクロニドの再配列

ロイコトリエンとその受容体拮抗薬 (LTRA) の不活化の主な経路は、オメガ酸化による代謝です。SK&F 102922 [5-(2-(8-フェニルオクチル)フェニル)-4,6-ジチアノナン二酸] は、オメガ酸化に耐性を持つように設計された LTRA です。したがって、これらの実験は、[14C]SK&F 102922 の代謝運命を特徴付けるように設計されました。SK&F 102922 (5 mg/kg) の静脈内投与後、注射された放射能の 80% が 1 時間以内に胆汁中に排泄されました。少なくとも 5 つの代謝産物と親 (投与量の 18%) が胆汁中に存在していました。排泄された放射能の 10% 未満を占める 1 つの代謝産物 (M1) はモノヒドロキシル化されました。3 つの代謝産物 (M2、M3A、および M3B) は、一緒に排出された放射能の 50% 以上を占め、アシル グルクロニドと一致する質量スペクトルを持っていました。3 つの代謝産物はすべてアルカリに不安定でしたが、1 つの代謝産物 (M2) だけがベータ-グルクロニダーゼ加水分解を受けやすかったです。これらのデータは、M3a および M3b が、グルクロン酸の C-1 から C-2、C-3、または C-4 へのアグリコン (SK&F 102922) の移動を含む非酵素反応によって形成された M2 の非グリコシド異性体であることを示しています。SK&F 102922 (M2) の 1-O-アシル-ベータ-グルクロニドは、pH 依存性の再配列を示し、半減期は 1 時間から 1000 時間以上の範囲です。したがって、アシルグルクロン酸抱合は、SK&F 102922、および潜在的に他の構造的に関連するLTRAまたは内因性ロイコトリエン自体の代謝運命の多くを説明できる可能性があります。

A primary route of inactivation of leukotrienes and their receptor antagonists (LTRA) is metabolism by omega oxidation. SK&F 102922 [5-(2-(8-phenyloctyl)phenyl)-4,6-dithianonanedioic acid] is a LTRA that was designed to be resistant to omega oxidation. Therefore, these experiments were designed to characterize the metabolic fate of [14C]SK&F 102922. Following iv administration of SK&F 102922 (5 mg/kg), 80% of injected radioactivity was excreted in bile in 1 hr. At least five metabolites and parent (18% of administered dose) were present in bile. One metabolite (M1), which accounted for less than 10% of the excreted radioactivity, was monohydroxylated. Three metabolites (M2, M3A, and M3B), which together accounted for greater than 50% of excreted radioactivity, had mass spectra consistent with acyl glucuronides. All three metabolites were alkali labile, whereas only one metabolite (M2) was susceptible to beta-glucuronidase hydrolysis. These data indicate that M3a and M3b are nonglycosidic isomers of M2 that were formed by a nonenzymic reaction involving migration of the aglycone (SK&F 102922) from C-1 to C-2, C-3, or C-4 of glucuronic acid. The 1-O-acyl-beta-glucuronide of SK&F 102922 (M2) exhibits pH dependent rearrangement, with half-lives ranging from 1 to greater than 1000 hr. Therefore, acyl glucuronidation can account for much of the metabolic fate of SK&F 102922 and, potentially, other structurally related LTRAs or endogenous leukotrienes themselves.