異常なアポリポタンパク質E1表現型とエプシロン1/「ヌル」遺伝子型に関連する重度の型III高リポタンパク質血症

60歳の白人男性（KH）は、重度のIII型高リポタンパク質血症（HLP）および早期心血管疾患に苦しむと診断されました。生化学的分析により、異常なアポリポタンパク質（APO）Eの表現型と遺伝子型が明らかになりました。III型HLPのすべての臨床的特徴が患者に存在していました。彼の非常に低密度リポタンパク質（VLDL）コレステロールとプラズマトリグリセリド（TG）比は、療法なしで0.97で上昇しましたが、これは異常に高い（通常の比率約0.18）。対照的に、彼のプラズマApo Eレベルは中程度に上昇しただけでした（6.8 mg DL-1）。患者のAPOは、等電気焦点ゲルのAPO E1位置で移動しました。システアミンによる化学修飾とニューラミニダーゼによる治療により、患者のapo Eに2つのシステイン残基が存在することと正常なシアリル化パターンが確認されました。血統分析は、患者が1つのApo Epsilon 1対立遺伝子と、生成物がプラズマコンパートメント（「null」対立遺伝子）に現れなかった別の対立遺伝子を備えた複合ヘテロ接合体であることを示唆しました。ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の直接配列決定APO E遺伝子の増幅セグメントと、エンドヌクレアーゼTAQを使用した制限フラグメント長多型（RFLP）分析Iは、グアノシン（G-> A）交換のアデノシンを特定しました。コドン127エンコードされたapo eアミノ酸配列におけるgly置換のASPを予測します。この突然変異は、等電力焦点で識別されたAPO E1アイソフォームの構造的基礎です。他の5人の家族も、ミュータントアポイプシロン1対立遺伝子の航空会社です。それらの2つは高脂血症であり、III型HLPの生化学的特性を示しました。コドン31でのGの削除である2番目の変異は、コドン60の早期停留所をコードする読み取りフレームシフトを予測します。KHファミリーのメンバーは、罹患した個人におけるこの突然変異のヘテロ接合の存在に対応しています。両方の親relative（インデックスケースなど）は、コレステロール濃縮VLDL粒子の存在を示すVLDLコレステロールと血漿TG比の増加を示しました。おそらく支配的なAPO E1（GLY127-> ASP、Arg158-> cys）バリアントに加えて、非機能的な「ヌル」対立遺伝子の原因であるApo e遺伝子の単一塩基削除は不完全な浸透度は、この種類の主要な遺伝的欠陥であり、重度のジスベタリポタンパク血症につながります。

A 60-year-old white male (KH) was diagnosed to suffer from severe type III hyperlipoproteinemia (HLP) and premature cardiovascular disease. Biochemical analysis revealed an unusual apolipoprotein (apo) E phenotype and genotype. All clinical characteristics of type III HLP were present in the patient. His very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol to plasma triglyceride (TG) ratio was elevated at 0.97 without therapy which is unusually high (normal ratio about 0.18). By contrast his plasma apo E level was only moderately elevated (6.8 mg dl-1). The patient's apo E migrated in the apo E1 position on isoelectric focusing gels. Chemical modification with cysteamine and treatment with neuraminidase confirmed the presence of two cysteine residues in the patient's apo E and a normal sialylation pattern. Pedigree analysis suggested that the patient was a compound heterozygote with one apo epsilon 1 allele and another allele whose product did not appear in the plasma compartment ('null' allele). Direct sequencing of polymerase chain reaction (PCR) amplified segments of the apo E gene as well as restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis with the endonuclease Taq I identified an adenosine for guanosine (G-->A) exchange in the second base of codon 127 that is predictive for an Asp for Gly substitution in the encoded apo E amino acid sequence. This mutation is the structural basis for the apo E1 isoform identified upon isoelectric focusing. Five other family members are also carriers of the mutant apo epsilon 1 allele. Two of those were hyperlipidemic and exhibited biochemical characteristics of type III HLP. A second mutation, a deletion of a G in codon 31, is predictive for a reading frameshift that encodes for a premature stop in codon 60. Our inability to identify the product of a second apo E allele in the plasma of the patient and two other members of the KH family corresponds with the heterozygous presence of this mutation in the affected individuals. Both relatives (like the index case) had an increased VLDL cholesterol to plasma TG ratio, which indicates the presence of cholesterol-enriched VLDL particles. We propose that the single base deletion in the apo E gene which is the cause of a non-functional 'null' allele in addition to a probably dominant apo E1 (Gly127-->Asp, Arg158-->Cys) variant of late or incomplete penetrance are the primary genetic defects in this kindred leading to severe dysbetalipoproteinemia.