脳へのメルファランの侵入率と異種移植層の膠腫の速度に対するアミノ酸低下食の効果

メルファラン（L-フェニルアラニンマスタード、L-PAM、アルカラン、分子量、305,000）は、大きな中性アミノ酸（LNAA）輸送システムによって腫瘍細胞膜と血液脳関門を横切って輸送されます。通常、血漿LNAAレベルは十分に高く、このシステムがメルファランを脳にあまり輸送しないほど十分に低くなります。ただし、プラズマアミノ酸は、断食とタンパク質を含まない食事によって減少させることができます。この方法を使用して、競争を減らし、メルファラン輸送を脳腫瘍に増やしました。ヌードマウスでは、12時間断食し、その後タンパク質を含まない食事を2時間および6時間与えましたが、平均血漿LNAAレベルはコントロール値の46％と42％でした。異種移植D-54mgのヒト神経膠腫を伴うヌードマウスを使用して、コントロールグループと食事群で[3H]メルファランの組織分布と取り込み速度を研究しました（12時間の高速と2時間のタンパク質食の後）。メルファランのK1（血液から組織の伝達定数）は、グラフィカル分析と2コンパートメントモデルへの非線形フィッティングによって決定され、皮下腫瘍の壊死中心を除くすべての腫瘍領域の食事領域で高かった。この増加は、脳とS.Cの腫瘍周辺で有意でした。腫瘍。K1S（コントロールする食事）の比率は、脳腫瘍で1.2から1.3、皮下腫瘍で1.9から2.1、腫瘍のない脳で1.8〜3.1まで変化しました。見かけの[3H]メルファラン分布領域は、15分および30分間の食事群の脳腫瘍と皮下腫瘍の両方の腫瘍周辺で有意に高かった。また、[アルファ-14C]アミノイソ酪酸と血流（[131i]ヨードアンチピリン）の血液脳関門輸送を測定しました。皮下腫瘍の24.3 +/- 8.9マイクロリットル/g/min。血流は58.2-> 3.9脳腫瘍では> 3.9、皮下腫瘍では5.2 +/- 0.4 ml/100 g/minでした。断食は、タンパク質を含まない食事と組み合わせると、血漿アミノ酸レベルを低下させ、それによりメルファランとLNAAの間の競合を減少させます。これにより、投与された薬物投与量を増やすことなく脳腫瘍に入ることができるメルファランの量が増加し、メルファランの送達を増やすために使用できる治療操作を示唆しています。

Melphalan (L-phenylalanine mustard, L-PAM, alkeran; molecular weight, 305,000) is transported across tumor cell membranes and the blood-brain barrier by the large neutral amino acid (LNAA) transport system. Normally, plasma LNAA levels are high enough and the affinity low enough that this system does not transport much melphalan into the brain. However, plasma amino acids can be reduced by fasting and protein-free diet. We used this method to reduce competition and to increase melphalan transport into brain tumors. In nude mice fasted for 12 h and then fed a protein-free diet for 2 and 6 h, mean plasma LNAA levels were 46% and 42% of control values. Nude mice with xenotransplanted D-54MG human gliomas were used to study tissue distribution and uptake kinetics of [3H]melphalan in a control group and a diet group (after a 12-h fast and 2 h of a 0% protein diet). The K1 (blood-to-tissue transfer constant) of melphalan, determined by graphical analysis and by nonlinear fitting to a 2-compartment model, was higher in the diet group in all tumor regions except the necrotic center of subcutaneous tumors; the increase was significant in the tumor periphery of brain and s.c. tumors. The ratio of K1s (diet to control) varied from 1.2 to 1.3 in brain tumors, 1.9 to 2.1 in subcutaneous tumors, and 1.8 to 3.1 in tumor-free brain. The apparent [3H]melphalan distribution space was significantly higher in the tumor periphery of both brain and subcutaneous tumors of the 15- and 30-min diet group. We also measured blood-brain barrier transport of [alpha-14C]aminoisobutyric acid and blood flow (with [131I]iodoantipyrine): the K1 of [alpha-14C]aminoisobutyric acid was 28.1 +/- 6.6 (SE) in brain tumors and 24.3 +/- 8.9 microliters/g/min in subcutaneous tumors. Blood flow was 58.2 --> 3.9 in brain tumors and 5.2 +/- 0.4 ml/100 g/min in subcutaneous tumors. Fasting, when combined with a protein-free diet, reduces plasma amino acid levels and thereby reduces competition between melphalan and LNAAs. This may increase the amount of melphalan that can enter a brain tumor without increasing the administered drug dose and suggests a therapeutic manipulation that can be used to increase the delivery of melphalan.