メチル化薬理生成：モデルシステムとしてのチオプリンメチルトランスフェラーゼ

1.メチル抱合は、多くの薬物および生体異物化合物の生体内変化における重要な経路です。多くのメチルトランスフェラーゼ酵素の活性には、「薬理遺伝学」の変動が存在し、薬物代謝酵素チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）を実験し、メチルトランスフェラーゼ薬物生殖器の研究で有用であることが証明された1つのアプローチのモデルを提供します。2. TPMTは、6-メルカプトプリンなどのチオプリン薬のSメチル化を触媒します。この酵素活性は、ヒト赤血球（RBC）に存在し、RBC TPMT活性は、研究されている他のすべてのヒト組織の酵素活性を調節する一般的な遺伝的多型によって制御されます。3. TPMT活性のレベルが低い被験者は、チオプリン薬誘発性骨髄毒性のリスクが高くなりますが、TPMT活性が高い患者は、これらの薬物で「過小治療」される可能性があります。4.近交系マウスの選択された株からの組織におけるTPMT活性も、遺伝的多型によって調節されています。これらのマウスは、TPMT活性における遺伝性差の薬理学的または毒物学的結果の研究で使用する動物モデルを提供します。4.チオールメチルトランスフェラーゼ、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、およびヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼを含む他のメチルトランスフェラーゼ酵素もヒトRBCに存在し、遺伝によって調節され、薬物代謝の個々の変動を担当します。メチル化の薬理遺伝学の理解の向上により、メチルの結合を受ける化合物の生体内変化、毒性、治療効果の個々の変動を理解し、予測することが可能になる可能性があります。

1. Methyl conjugation is an important pathway in the biotransformation of many drugs and xenobiotic compounds. 'Pharmacogenetic' variation exists in the activities of many methyltransferase enzymes, and experiments with the drug-metabolizing enzyme thiopurine methyltransferase (TPMT) offer a model for one approach that has proven useful in the study of methyltransferase pharmacogenetics. 2. TPMT catalyzes the S-methylation of thiopurine drugs such as 6-mercaptopurine. This enzyme activity is present in the human red blood cell (RBC), and RBC TPMT activity is controlled by a common genetic polymorphism that regulates also the enzyme activity in all other human tissues that have been studied. 3. Subjects with inherited low levels of TPMT activity are at increased risk for thiopurine drug-induced myelotoxicity, while patients with high TPMT activities may be 'undertreated' with these drugs. 4. TPMT activity in tissue from selected strains of inbred mice also is regulated by a genetic polymorphism. These mice provide an animal model for use in the study of pharmacological or toxicological consequences of inherited differences in TPMT activity. 4. Other methyltransferase enzymes including thiol methyltransferase, catechol O-methyltransferase, and histamine N-methyltransferase also are present in the human RBC, are regulated by inheritance, and are responsible for individual variation in drug metabolism. Enhanced understanding of the pharmacogenetics of methylation may make it possible to understand and predict individual variation in the biotransformation, toxicity and therapeutic effect of compounds that undergo methyl conjugation.