肝臓血管腫瘍、複数の臓器の血管拡張症、およびVHL遺伝子の条件付き不活性化を伴うマウスの精子形成障害

Von Hippel-Lindau（VHL）疾患は、網膜および中枢神経系、藻類炎腫、および野生型の体性不活性化の体性不活性化に起因する透明細胞腎癌の血管芽腫を含む高血管芽細胞腫の発生を特徴とする多系統遺伝性がん症候群です。生殖細胞系VHL変異を抱える細胞中のVHL対立遺伝子。マウスにおけるVHL遺伝子のホモ接合性の不活性化は、胚性致死性をもたらしました。ヒトVHL疾患を密接に模倣し、胚の致死を回避するマウスモデルを生成するために、CRE/LOX部位固有の組換え技術を使用しました。条件付きVHL対立遺伝子を運ぶマウスと、複数の臓器のモザイクパターンでCRE発現を指示するヒトベータアクチンプロモーターの制御下でCRE導入遺伝子を生成しました。VHL（f/d）/creマウスは、複数の臓器における血管拡張および血管新生と同様に、早期死をもたらした複数の肝血管腫を発症しました。興味深いことに、雄のVHL（f/d）/Creマウスの精巣は異常に小さく、精子数が大幅に減少し、不妊症になりました。このVHL条件付きノックアウトマウスモデルでのPVHL機能の喪失は、複数のマウス臓器における広範な異常な血管表現型をもたらし、VHL疾患治療の潜在的な抗血管新生療法を検査するための有用な動物モデルを提供します。重要なことに、これらのマウスで観察された精子発達における表現型の欠陥は、精子形成におけるVHLの新しい役割をサポートしています。このVHL条件付きノックアウトマウスモデルは、生殖生物学におけるVHL遺伝子の機能的要件を研究するためのin vivoシステムを提供します。

von Hippel-Lindau (VHL) disease is a multisystem inherited cancer syndrome characterized by the development of highly vascular tumors including hemangioblastomas of the retina and central nervous system, pheochromocytomas, and clear cell renal carcinoma, which result from somatic inactivation of the wild-type VHL allele in cells harboring a germ-line VHL mutation. Homozygous inactivation of the VHL gene in mice resulted in embryonic lethality. To produce a mouse model that closely mimics human VHL disease and avoids embryonic lethality, we used Cre/lox site-specific recombination technology. We generated mice carrying conditional VHL alleles and a cre transgene under the control of the human beta-actin promoter, which directs cre expression in a mosaic pattern in multiple organs. VHL(f/d)/Cre mice developed multiple, hepatic hemangiomas that led to premature death, as well as angiectasis and angiogenesis in multiple organs. Interestingly, testes of male VHL(f/d)/Cre mice were unusually small with severely reduced sperm count resulting in infertility. Loss of pVHL function in this VHL conditional knockout mouse model results in an extensive abnormal vascular phenotype in multiple mouse organs, which will provide a useful animal model for testing potential antiangiogenic therapies for VHL disease treatment. Importantly, the phenotypic defects in sperm development observed in these mice support a novel role for VHL in spermatogenesis. This VHL conditional knockout mouse model will provide an in vivo system for studying the functional requirement of the VHL gene in reproductive biology.