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MLH1とMSH2の両方の状態が、ハロゲン化チミジン（DTHD）類似体のDNAレベルに影響することを以前に実証しました。DNAからのこれらの塩基の除去。私たちのグループからのより最近のデータは、基本切除修復（BER）もIDURD-DNAレベルに影響を与え、IDURD除去におけるBER経路の役割をサポートすることを示しています。この研究では、MSH2タンパク質とDNAに組み込まれたIDURDの処理との間のより直接的な相互作用を調べました。我々のデータは、Mutsalpha（MSH2/MSH6）複合体が、精製されたヒトムッサルファの両方とMSH2充填能力のあるマウス細胞株の核抽出物の両方を使用して、IDURD-Gミスマッチを含むDNAに特異的に結合することを示しています。Idurd-GへのMutsalphaの結合は、同じシーケンスコンテキストでのG-Tの不一致よりもよく認識されます。さらに、MSH2タンパク質は、IDURDで治療した後、G（1）同期細胞の共焦点顕微鏡を使用してIdurd-DNAと共局在していることがわかります。私たちの最近の出版物であるIdurdの同時投与とBERの化学阻害剤であるメトキシアミン（MX）と一致して、MSH2核共局在の程度もIDURDとの核局在化を増加させます。さらに、G（1）同種のヒト腫瘍細胞のIDURDとのMSH2共局在の程度はMLH1状態によって変化し、MSH2タンパク質とIDURDを含むDNA間の相互作用を安定化するMLH1タンパク質の役割を示唆していることを示しています。これらのデータは、in vitroとin vivoの両方で、DNAのIDURDの処理におけるMSH2の直接的な関与を示唆しています。
MLH1とMSH2の両方の状態が、ハロゲン化チミジン（DTHD）類似体のDNAレベルに影響することを以前に実証しました。DNAからのこれらの塩基の除去。私たちのグループからのより最近のデータは、基本切除修復（BER）もIDURD-DNAレベルに影響を与え、IDURD除去におけるBER経路の役割をサポートすることを示しています。この研究では、MSH2タンパク質とDNAに組み込まれたIDURDの処理との間のより直接的な相互作用を調べました。我々のデータは、Mutsalpha（MSH2/MSH6）複合体が、精製されたヒトムッサルファの両方とMSH2充填能力のあるマウス細胞株の核抽出物の両方を使用して、IDURD-Gミスマッチを含むDNAに特異的に結合することを示しています。Idurd-GへのMutsalphaの結合は、同じシーケンスコンテキストでのG-Tの不一致よりもよく認識されます。さらに、MSH2タンパク質は、IDURDで治療した後、G（1）同期細胞の共焦点顕微鏡を使用してIdurd-DNAと共局在していることがわかります。私たちの最近の出版物であるIdurdの同時投与とBERの化学阻害剤であるメトキシアミン（MX）と一致して、MSH2核共局在の程度もIDURDとの核局在化を増加させます。さらに、G（1）同種のヒト腫瘍細胞のIDURDとのMSH2共局在の程度はMLH1状態によって変化し、MSH2タンパク質とIDURDを含むDNA間の相互作用を安定化するMLH1タンパク質の役割を示唆していることを示しています。これらのデータは、in vitroとin vivoの両方で、DNAのIDURDの処理におけるMSH2の直接的な関与を示唆しています。
We have previously demonstrated that both the MLH1 and MSH2 status impact the DNA levels of the halogenated thymidine (dThd) analogues iododeoxyuridine (IdUrd) and bromodeoxyuridine (BrdUrd), and thereby radiosensitization induced by these analogues, indirectly implicating both mismatch repair (MMR) proteins in the removal of these bases from DNA. More recent data from our group demonstrate that base excision repair (BER) also impacts IdUrd-DNA levels, supporting a role for the BER pathway in IdUrd removal as well. In this study, we have examined more direct interactions between the MSH2 protein and the processing of IdUrd incorporated in DNA. Our data demonstrate that the MutSalpha (MSH2/MSH6) complex binds specifically to DNA containing an IdUrd-G mismatch, using both purified human MutSalpha as well as nuclear extracts from Msh2-proficient and-deficient mouse cell lines. MutSalpha binding to a IdUrd-G is better recognized than a G-T mismatch in the same sequence context. In addition, MSH2 protein can be found colocalized with IdUrd-DNA using confocal microscopy in G(1) synchronized cells after treatment with IdUrd. Consistent with our recent publication, coadministration of IdUrd and a chemical inhibitor of BER, methoxyamine (MX), also increases the extent of MSH2 nuclear colocalization with IdUrd. Furthermore, we show that the extent of MSH2 colocalization with IdUrd in G(1)-synchronized human tumor cells varies with MLH1 status, suggesting a role for the MLH1 protein in stabilizing the interaction between the MSH2 protein and DNA containing IdUrd. These data, both in vitro and in vivo, suggest direct involvement of MSH2 in processing IdUrd in DNA.
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