Bunyaviral非構造タンパク質による翻訳の阻害とアポトーシスの誘導は、死神と配列の類似性を有する

カリフォルニアのブニヤビロス（ブニヤビリダ科）のメンバーは、北米の小児ウイルス性脳炎の主な原因です。感染病理の一部として、有意な細胞死が観察されます。現在、NSSと呼ばれるバニヤウイルスの非構造性タンパク質は、ショウジョウバエのアポトーシス性タンパク質であるReaperとシーケンスの類似性を示していると報告しています。NSSタンパク質は、IAP阻害に重要なReaper N末端モチーフを欠いていますが、保存されたC末端領域をマッピングするReaperの他の機能を保持しています。Reaperと同様に、NSSタンパク質は、細胞のない抽出物におけるミトコンドリアシトクロムCの放出とカスパーゼ活性化を誘導し、マウスモデルの神経アポトーシスと死亡率を促進します。カスパーゼの活性化とは無関係に、Bunyavirus NSSタンパク質は、細胞タンパク質翻訳を直接阻害する能力をReaperと共有しています。翻訳を阻害し、アポトーシスを誘導する共有能力は、死神とNSSタンパク質の両方に存在する共通のシーケンスモチーフに存在することがわかりました。ここで提示されたデータは、両方のタンパク質がScytheと呼ばれるアポトーシス調節因子に結合し、Hscythe阻害を緩和できるため、NSSはReaperが使用するメカニズムと同様のメカニズムを介してアポトーシスを誘導することを示唆しています。したがって、Bunyavirus NSSタンパク質は、細胞死を促進し、細胞翻訳を阻害することによりウイルス的病因に寄与する可能性が高い複数の死神のような機能を持っています。

Members of the California serogroup of bunyaviruses (family Bunyaviridae) are the leading cause of pediatric viral encephalitis in North America. Significant cell death is observed as part of the infection pathology. We now report that a Bunyaviral nonstructural protein termed NSs shows sequence similarity to Reaper, a proapoptotic protein from Drosophila. Although NSs proteins lack the Reaper N-terminal motif critical for IAP inhibition, they do retain other functions of Reaper that map to conserved C-terminal regions. Like Reaper, NSs proteins induce mitochondrial cytochrome c release and caspase activation in cell-free extracts and promote neuronal apoptosis and mortality in a mouse model. Independent of caspase activation, Bunyavirus NSs proteins also share with Reaper the ability to directly inhibit cellular protein translation. We have found that the shared capacity to inhibit translation and induce apoptosis resides in common sequence motifs present in both Reaper and NSs proteins. Data presented here suggest that NSs induce apoptosis through a mechanism similar to that used by Reaper, as both proteins bind to an apoptotic regulator called Scythe and can relieve Scythe inhibition of Hsp70. Thus, bunyavirus NSs proteins have multiple Reaper-like functions that likely contribute to viral pathogenesis by promoting cell death and/or inhibiting cellular translation.