グルタミン酸受容体アゴニストによるAMPA受容体脱リン酸化の調節

アルファアミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソキサゾール-4-プロピオン酸（AMPA）受容体サブユニットGlur1（845）のリン酸化（845）は、AMPAチャネル活性を高めます。この研究は、Ser（845）が、核核スライスのAMPA受容体活性化に急速に脱リン酸化されていることを示しています。SER（845）でのAMPA誘導脱リン酸化は、AMPA受容体拮抗薬であるCNQXによって、L型Ca（2+）チャネル拮抗薬であるニフェジピン、またはカルシネリン阻害剤であるシクロスポリンAによってブロックされました。N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）治療は、Ser（845）のリン酸化も減少させました。これは、NMDA受容体拮抗薬であるMK-801によってブロックされましたが、ニフェジピンではありませんでした。側坐核ニューロンは、ドーパミンおよび環状アンプ（cAMP）規制リンタンパク質、MR 32,000（DARPP-32）で濃縮されます。これは、PKAによってリン酸化された場合、タンパク質ホスファターゼ1（PP1）の強力な阻害剤（PP1）です（THR（34））。AMPA/KAまたはNMDA刺激されたカルシニューリンを介したDARPP-32の脱リン酸化をテストし、PP1活性の増加とGluR1の脱リン酸化をもたらしたという仮説をテストしました。AMPAまたはNMDA治療は、ホスホ-THR（34）-DARPP-32レベル、受容体拮抗薬によってブロックされた効果、またはシクロスポリンAを減少させました。阻害剤-1ノックアウトマウス。これらのデータは、Ser（845）でのGlur1のAMPAまたはNMDA誘発性脱リン酸化は、DARPP-32とPP1に依存しないメカニズムによって発生するが、カルシヌーリンの活性化を伴うことを示唆しています。したがって、Ca（2+） - Glur1の依存性脱リン酸化は、ニューロンのAMPA受容体活性の調節の負のフィードバックメカニズムとして機能する可能性があります。

Phosphorylation of the alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) receptor subunit GluR1 at Ser(845) enhances AMPA channel activity. This study demonstrates that Ser(845) is rapidly dephosphorylated upon AMPA receptor activation in nucleus accumbens slices. AMPA-induced dephosphorylation at Ser(845) was blocked by CNQX, an AMPA receptor antagonist, by nifedipine, an L-type Ca(2+) channel antagonist, or by cyclosporin A, a calcineurin inhibitor. N-methyl-D-aspartate (NMDA) treatment also decreased phosphorylation of Ser(845), an effect that was blocked by MK-801, an NMDA receptor antagonist, but not by nifedipine. Accumbens neurons are enriched for dopamine- and cyclic AMP (cAMP)-regulated phosphoprotein, Mr 32,000 (DARPP-32), a potent inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) when phosphorylated by PKA (at Thr(34)). We tested the hypothesis that the AMPA/KA or NMDA-stimulated dephosphorylation of DARPP-32 via calcineurin, leading to increased PP1 activity and dephosphorylation of GluR1. AMPA or NMDA treatment decreased phospho-Thr(34)-DARPP-32 levels, effects that were blocked by receptor antagonists, or cyclosporin A. However, dephosphorylation of Ser(845) mediated by AMPA or NMDA receptors was unaffected in DARPP-32/inhibitor-1 knockout mice. These data suggest that AMPA- or NMDA-induced dephosphorylation of GluR1 at Ser(845) occurs by a mechanism that is independent of DARPP-32 and PP1, but involves activation of calcineurin. Thus, Ca(2+)-dependent dephosphorylation of GluR1 may serve as a negative feedback mechanism for the regulation of AMPA receptor activity in neurons.