DNA損傷によるATM活性化のためのMRN複合体の要件

ATMプロテインキナーゼは、DNA二本鎖切断（DSB）に対する細胞応答の主要な活性化因子です。DSBに応じて、ATMが活性化され、DNA損傷応答ネットワークのさまざまな分岐の主要なプレーヤーをリン酸化します。ATMの欠乏は、小脳変性、免疫不全、放射線感受性、染色体不安定性、癌の素因を特徴とする遺伝性障害の運動失調症（A-T）を引き起こします。コアにMRE11、RAD50、NBS1タンパク質が含まれているMRN複合体は、DSBの初期処理に関与しています。NBS1およびMRE11遺伝子の低形成変異は、それぞれ2つの他のゲノム不安定性障害を引き起こします：それぞれNijmegen破壊症候群（NBS）とA-T Like Disease（A-TLD）。DSB応答の初期段階でATMとMRNが作用する順序は不明です。ここでは、機能的MRNがATMの活性化に必要であり、その結果、ATMを介した経路のタイムリーな活性化に必要であることを示します。総称して、これらおよび以前の結果は、DNA損傷応答経路におけるATMの上流および下流のMRN複合体の役割の成分に割り当て、A-TとA-TLDの臨床的類似性を説明します。

The ATM protein kinase is a primary activator of the cellular response to DNA double-strand breaks (DSBs). In response to DSBs, ATM is activated and phosphorylates key players in various branches of the DNA damage response network. ATM deficiency causes the genetic disorder ataxia-telangiectasia (A-T), characterized by cerebellar degeneration, immunodeficiency, radiation sensitivity, chromosomal instability and cancer predisposition. The MRN complex, whose core contains the Mre11, Rad50 and Nbs1 proteins, is involved in the initial processing of DSBs. Hypomorphic mutations in the NBS1 and MRE11 genes lead to two other genomic instability disorders: the Nijmegen breakage syndrome (NBS) and A-T like disease (A-TLD), respectively. The order in which ATM and MRN act in the early phase of the DSB response is unclear. Here we show that functional MRN is required for ATM activation, and consequently for timely activation of ATM-mediated pathways. Collectively, these and previous results assign to components of the MRN complex roles upstream and downstream of ATM in the DNA damage response pathway and explain the clinical resemblance between A-T and A-TLD.