D4Tの一連のリン酸酸塩トリエスタープロドラッグの立体選択的および濃度依存性偏光透過性：CACO-2およびMadin-Darby犬腎細胞単層のin vitro研究

ヌクレオシド類似体は成功し、広く使用されている抗ウイルスおよび抗がん治療薬です。ヌクレオチドプロドラッグ（すなわち、プロヌクレオチド）は、ヌクレオシド類似体の生体内有効性を改善するためにますます使用されています。この研究では、抗HIV薬物2 '、3'-ジドヒドロ-2'、3'-ジドオキシシミジンの一連のホスホルアミデートトリエステルプロドラッグの透過性を評価しました。）上皮細胞株、およびヒトMDR1/P-GP遺伝子（MDR1-MDCKII）を含むその組換えクローン。輸送は、頂端から底側（A-B）および基底外側への方向（B-A）で研究されました。キラルリン酸中心での立体化学の違いの輸送への影響を評価しました。CACO-2およびMDCKモデルでは、A-B透過性は化合物の親油性に基づいて予想よりも低く、これらのエステルベースのプロデュラグの吸収を制限する際に、偏光排出システムの関与および/または代謝分解を示唆しています。A-B方向に得られた細胞単層を介した平均透過性値は、B-A方向よりも低かった。輸送培地にP糖タンパク質（P-gp）阻害剤ベラパミルを含めると、A-B方向の透過性が著しく増加しましたが、反対方向に減少し、主にP-GPによって媒介される流出メカニズムを示唆しています。立体選択性透過性は、最も親油性化合物で有意であり、逆位相高性能液体クロマトグラフィカラムの遅い溶出時間を所有するジアステレオ異性体は、CACO-2およびMDCK単層を介してより高い速度で輸送されました。

Nucleoside analogs are successful, widely used antiviral and anticancer therapeutics. Nucleotide prodrugs (i.e., pronucleotide) have increasingly been used to improve in vivo efficacy of nucleoside analogs. In this study, we evaluated the permeability of a series of phosphoramidate triester prodrugs of the anti-HIV drug 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine across monolayers of Caco-2, Madin-Darby canine kidney (MDCKII) epithelial cell line, and its recombinant clone containing the human MDR1/P-gp gene (MDR1-MDCKII). Transport was studied in the apical-to-basolateral (A-B) and the basolateral-to-apical directions (B-A). The impact upon transport of differences in stereochemistry at the chiral phosphate center was evaluated. In the Caco-2 and MDCK models the A-B permeability was lower than expected based on the lipophilicity of the compounds, suggesting the involvement of a polarized efflux system and/or metabolic degradation in limiting the absorption of these ester-based prodrugs. Average permeability values through cell monolayers obtained in the A-B direction were lower than in the B-A direction. The inclusion of the P-glycoprotein (P-gp) inhibitor verapamil in the transport medium markedly increased the permeability in the A-B direction, whereas decreasing it in the opposite direction, suggesting an efflux mechanism mainly mediated by P-gp. Stereoselective permeability was significant for the most lipophilic compounds, where the diastereoisomer possessing the slower eluting time on a reverse-phase high-performance liquid chromatography column was transported through Caco-2 and MDCK monolayers at higher rate.