カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）が破壊されたマウスにおけるD-アンフェタミン応答

根拠：私たちは以前にそれを発見しました1）。COMT阻害剤は、アンフェタミン誘発ドーパミン排出を線条体外細胞に促進しませんでした。それらは線条体組織でドーパミンレベルを上昇させませんでした。彼らは、ヘミパルキンソンラットのアンフェタミン誘発性転換挙動を強化しませんでした。さらに、COMTノックアウトマウスにL-DOPAまたはドーパミン輸送体（DAT）阻害剤で挑戦した場合、ドーパミンの蓄積が発生し、L-DOPAおよびGBR 12909の神経化学的および運動効果がそれに応じて修飾されました。 目的：DAT阻害剤とアンフェタミンは明らかに異なる作用メカニズムを持っているため、COMTノックアウトマウスがD-アンフェタミン治療にどのように反応するかを見ることに興味がありました。 方法：COMT遺伝子のマウスが破壊されたCOMT遺伝子の線条体、視床下部、皮質脳領域における、運動微小透析液およびそれらの代謝産物の運動活性およびその代謝産物のレベルに対するD-アンフェタミンの効果を測定しました。線条体ドーパミン受容体結合も決定されました。結果。d-アフェタミン投与後、ホモ接合マウスのDOPAC含有量は、線条体で3倍、皮質で17〜18倍、野生型対照マウスよりも視床下部で7〜8倍高かった。遺伝子型の相互作用の兆候はありませんでした。しかし、COMTの欠如は、脳組織または線条体細胞外液におけるD-アンフェタミン誘発ドーパミンレベルを増強しませんでした。D-アルフェタミン誘導（10 mg/kg）の過環境は、野生型の対応物よりも雄のCOMTノックアウトマウスではあまり抑制されませんでした。雄マウスの線条体ドーパミンD（1）およびD（2）受容体レベルは、COMT遺伝子の破壊によって変化しませんでした。 結論：COMT活性の変化はドーパミン代謝を調節しますが、雄マウスにおけるD-アンフェタミンの行動効果はわずかに程度しか変化しておらず、この作用は実際の細胞外ドーパミン濃度に依存していないようです。また、ドーパミンD（1）およびD（2）受容体レベルの代償的変化を通じて媒介されません。ドーパミン作動性ニューロンでは、ドーパミンがd-アンフェタミンによって放出される場合、細胞内COMTの寄与は二次的なままです。

RATIONALE: We have earlier found that 1). COMT inhibitors did not enhance amphetamine-induced dopamine efflux into striatal extracellular, that 2). they did not increase dopamine levels in striatal tissue and that 3). they did not potentiate amphetamine-induced turning behavior of hemiparkinsonian rats. Further, when COMT knockout mice were challenged with l-dopa or a dopamine transporter (DAT) inhibitor, an accumulation of dopamine occurred and the neurochemical and locomotor effects of l-dopa and GBR 12909 were modified accordingly. OBJECTIVE: Since DAT inhibitors and amphetamine apparently have different mechanisms of action, we were interested to see how COMT knockout mice would react to d-amphetamine treatment. METHODS: We measured the effects of d-amphetamine on locomotor activity and on the levels of catecholamines and their metabolites in striatal microdialysis fluid and in striatal, hypothalamic and cortical brain regions of COMT gene disrupted mice. Striatal dopamine receptor binding was also determined. RESULTS. After d-amphetamine administration, the DOPAC content in homozygous mice was 3-fold in the striatum, 17- to 18-fold in the cortex and 7- to 8-fold in the hypothalamus higher than in wild-type control mice, and there were no indications of genotypexsex interactions. However, the lack of COMT did not potentiate d-amphetamine-induced dopamine levels in brain tissue or in striatal extracellular fluid. D-amphetamine-induced (10 mg/kg) hyperlocomotion was less suppressed in male COMT knockout mice than in their wild-type counterparts. Striatal dopamine D(1) and D(2) receptor levels in male mice were not altered by COMT gene disruption. CONCLUSIONS: Changes in COMT activity modulates dopamine metabolism but the behavioral effects of d-amphetamine in male mice only to a small extent, and this action does not seem to depend on the actual extracellular dopamine concentration. Nor is it mediated through compensatory changes in dopamine D(1) and D(2) receptor levels. In dopaminergic neurons, the contribution of intracellular COMT remains secondary in conditions when dopamine is released by d-amphetamine.