ヒトDEL22Q112症候群におけるTBX1の役割

背景：DEL22Q11.2症候群は、最も頻繁に既知の染色体微小症症候群であり、4000〜5000人に1人の生産量が発生しています。これは、染色体22q11.2、心臓の異常、T細胞欠損、口蓋裂面の顔面異常、および低カルシウム血症の3 MB欠失によって特徴付けられます。削除された領域に少なくとも30の遺伝子がマッピングされています。しかし、これらの遺伝子とこの症候群の原因との関連は明確に理解されていません。 方法：22q11.2で染色体欠失をテストするために、臨床的に診断されたDEL22Q11.2症候群と臨床的に診断された235人の無関係な患者で、22Q11.2の10のプローブで蛍光インジットハイブリダイゼーション分析を行いました。TBX1のコーディング配列の突然変異を調査するために、22q11.2症候群の表現型を持っているが22q11.2の検出可能な欠失はない10人の家族の13人の患者で遺伝子分析も行いました。 調査結果：患者の96％（225人のうち225人）は、22q11.2で1.5-3 MBの削除を定義しました。22Q11.2欠失を伴わない2人の無関係な患者におけるTBX1の3つの変異を特定しました。これら3つの変異は555人の健康なコントロール（1110染色体; p <0.0001）に記録しませんでした。 解釈：我々の結果は、TBX1変異がDEL22Q11.2症候群の5つの主要な表現型の原因であることを示唆しています。したがって、TBX1はDEL22Q11.2症候群の主要な遺伝的決定要因であると結論付けます。

BACKGROUND: Del22q11.2 syndrome is the most frequent known chromosomal microdeletion syndrome, with an incidence of 1 in 4000-5000 livebirths. It is characterised by a 3-Mb deletion on chromosome 22q11.2, cardiac abnormalities, T-cell deficits, cleft palate facial anomalies, and hypocalcaemia. At least 30 genes have been mapped to the deleted region. However, the association of these genes with the cause of this syndrome is not clearly understood. METHODS: To test for the chromosomal deletion at 22q11.2, we did fluorescence in-situ hybridisation analysis with ten probes on 22q11.2 in 235 unrelated patients with clinically diagnosed del22q11.2 syndrome. To investigate mutations in the coding sequence of TBX1, we also did genetic analysis in 13 patients from ten families who have the 22q11.2 syndrome phenotype but no detectable deletion of 22q11.2. FINDINGS: 96% (225 of 235) of patients had a defined 1.5-3-Mb deletion at 22q11.2. We identified three mutations of TBX1 in two unrelated patients without the 22q11.2 deletion-one with sporadic conotruncal anomaly face syndrome/velocardiofacial syndrome and one with sporadic DiGeorge's syndrome-and in three patients from a family with conotruncal anomaly face syndrome/velocardiofacial syndrome. We did not record these three mutations in 555 healthy controls (1110 chromosomes; p<0.0001). INTERPRETATION: Our results suggest that the TBX1 mutation is responsible for five major phenotypes in del22q11.2 syndrome. Therefore, we conclude that TBX1 is a major genetic determinant of the del22q11.2 syndrome.