アンドロゲンは、Guanyll Cyclase-Aをコードする遺伝子を欠くマウスの性別関連の心肥大と線維症に貢献しています。

心筋肥大と拡大心臓線維症は、うっ血性心不全と突然の心臓死の独立した危険因子です。50歳以前は、男性は年齢が一致する女性よりも心血管疾患のリスクが高くなります。現在の研究では、16週間のグアニルシクラーゼ（GC-A KO）マウスの雌と比較して、男性で心肥大と線維症が有意に顕著であることがわかりました。これらの性別関連の違いは、野生型マウスでは見られませんでした。さらなる研究では、去勢（10週齢）またはアンドロゲン受容体拮抗薬であるフルタミドのいずれかが、血圧変化のない雄GC-A KOマウスの心肥大と線維症を著しく減衰させました。対照的に、卵巣切除（10週齢で）はほとんど効果がありませんでした。また、慢性テストステロン注入は、卵巣切除されたGC-Aマウスの心臓質量と線維症を増加させました。治療は、心臓の質量や野生型マウスの線維症の程度に影響を与えませんでした。心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、コラーゲンIおよびIII、TGF-BETA1、TGF-BETA3、アンジオテンシノーゲン、およびアンジオテンシン変換酵素の酵素の酵素の過剰発現は、雄のGC-A KOマウスの脳室における酵素を変換するアンジオテンシンを実質的に減少させました。性別の違いは、アンジオテンシンII型受容体遺伝子（AT1A）の標的削除によって事実上廃止されました。去勢もテストステロンの投与も、GC-AおよびAT1AのダブルKOマウスの心臓表現型の変化を誘発しませんでした。したがって、アンドロゲンは、AT1A受容体とGC-Aを含むメカニズムにより、心肥大と線維症の性別関連の違いに寄与することを示唆しています。

Myocardial hypertrophy and extended cardiac fibrosis are independent risk factors for congestive heart failure and sudden cardiac death. Before age 50, men are at greater risk for cardiovascular disease than age-matched women. In the current studies, we found that cardiac hypertrophy and fibrosis were significantly more pronounced in males compared with females of guanylyl cyclase-A knockout (GC-A KO) mice at 16 wk of age. These gender-related differences were not seen in wild-type mice. In the further studies, either castration (at 10 wk of age) or flutamide, an androgen receptor antagonist, markedly attenuated cardiac hypertrophy and fibrosis in male GC-A KO mice without blood pressure change. In contrast, ovariectomy (at 10 wk of age) had little effect. Also, chronic testosterone infusion increased cardiac mass and fibrosis in ovariectomized GC-A mice. None of the treatments affected cardiac mass or the extent of fibrosis in wild-type mice. Overexpression of mRNAs encoding atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, collagens I and III, TGF-beta1, TGF-beta3, angiotensinogen, and angiotensin converting enzyme in the ventricles of male GC-A KO mice was substantially decreased by castration. The gender differences were virtually abolished by targeted deletion of the angiotensin II type 1A receptor gene (AT1A). Neither castration nor testosterone administration induced any change in the cardiac phenotypes of double-KO mice for GC-A and AT1A. Thus, we suggest that androgens contribute to gender-related differences in cardiac hypertrophy and fibrosis by a mechanism involving AT1A receptors and GC-A.