神経発達と疾患における中間フィラメントの機能

5つの主要なタイプの中間フィラメント（IF）タンパク質は、成熟ニューロンで発現しています：3つのニューロフィラメントタンパク質（NF-L、NF-M、およびNF-H）、アルファインターネキシン、およびペリフェリン。胚発生中のIF遺伝子の微分発現は、軸形成におけるこれらのタンパク質の潜在的な機能を示唆していますが、マウスの遺伝子ノックアウト実験のいずれも神経系の肉眼的発生障害を引き起こしませんでした。しかし、タンパク質が完全に無害ではない場合、ニューロンの欠陥。運動軸索の実質的な発達喪失は、NF-Lを欠いているマウスおよびダブルノックアウトNF-M; NF-Hマウスで検出され、軸索安定化におけるIFの役割の見解を支持しました。さらに、ペリフェリンが存在しないと、小さな感覚軸索が約30％減少しました。NF-Lを欠くマウスは、IF構造が不足しており、重度の軸索低下を示し、伝導速度が最大50％減少しました。これは、大型動物種にとって非常に有害な特徴です。予想外に、NF-Hタンパク質ではなくNF-Mが、大きな髄皮軸索の適切な放射状成長に必要であることが判明しました。トランスジェニックマウスを用いた研究は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）に見られるものを連想させるいくつかのタイプの蓄積が、有害な効果を持ち、神経変性を引き起こすことさえあることを示唆しています。病因におけるIFSの関与に関する追加の証拠は、ALSおよびCharcot-Marie-Tooth疾患（CMT2E）に関連するニューロフィラメント遺伝子変異の最近の発見から得られました。逆に、特定の種類の周囲神経幹部凝集体が運動ニューロン疾患の保護をどのように付与するかについて説明します。

Five major types of intermediate filament (IF) proteins are expressed in mature neurons: the three neurofilament proteins (NF-L, NF-M, and NF-H), alpha-internexin, and peripherin. While the differential expression of IF genes during embryonic development suggests potential functions of these proteins in axogenesis, none of the IF gene knockout experiments in mice caused gross developmental defects of the nervous system. Yet, deficiencies in neuronal IF proteins are not completely innocuous. Substantial developmental loss of motor axons was detected in mice lacking NF-L and in double knockout NF-M;NF-H mice, supporting the view of a role for IFs in axon stabilization. Moreover, the absence of peripherin resulted in approximately 30% loss of small sensory axons. Mice lacking NF-L had a scarcity of IF structures and exhibited a severe axonal hypotrophy, causing up to 50% reduction in conduction velocity, a feature that would be very detrimental for large animal species. Unexpectedly, the NF-M rather than NF-H protein turned out to be required for proper radial growth of large myelinated axons. Studies with transgenic mice suggest that some types of IF accumulations, reminiscent of those found in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), can have deleterious effects and even cause neurodegeneration. Additional evidence for the involvement of IFs in pathogenesis came from the recent discovery of neurofilament gene mutations linked to ALS and Charcot-Marie-Tooth disease (CMT2E). Conversely, we discuss how certain types of perikaryal neurofilament aggregates might confer protection in motor neuron disease.