プリン塩基へのシスプラチン結合の理論的研究：なぜシスプラチンはアデニンよりもグアニンを好むのですか？

DNAのプリンベース部位に対する抗腫瘍薬シスプラチンであるCis-diamminedichloloplatinum（II）の単官的結合の熱力学と速度論は、グアニンとアデニンとしてモデル反応物としてのアデニンを使用して計算的に研究されました。グアニンのN7位置での初期攻撃の優先順位が実験的に確立されます。これは、DNAの曲げと巻き戻しにつながる隣接するグアニン塩基の1,2インドストラストランドクロスリンクの形成のための重要な最初のステップです。これらの構造的歪みは、最終的にシスプラチンの抗がん活性の原因となることが提案されています。連続体溶媒和モデルと組み合わせて密度の官能理論を利用して、原子の詳細に対する最初のPT-N7結合形成の概念を開発しました。グアニンの単官能性プラチン化については、デルタグ++ =約23 kcal/molを示唆する実験とよく一致しています。私たちのモデルは、グアニンでデルタグ++ = 24.6 kcal/molを提供しますが、アデニンを使用すると30.2 kcal/molが計算されます。この結果は、グアニンがアデニンよりもシスプラチンに対して3〜4桁の反応性であると予測しています。さまざまなバリアの高さを説明するために、詳細なエネルギー分解と分子軌道分析が実施されました。アデニンよりもグアニンの好みを与えるには2つの効果も同様に重要です。まず、遷移状態は、シスプラチンのアミン水素とグアニンのO = C6部分との間の強い水素結合によって特徴付けられます。2つの反応するフラグメント。アデニンが結合すると、シスプラチンの塩化物リガンドとアデニンのH（2）N-C6基との間に弱い水素結合のみが形成されます。第二に、アデニンと比較して、グアニンに対してかなり強い分子軌道相互作用が同定されます。詳細なMO分析が提示されており、PT-N7結合の性格を支配するさまざまな電子機能を、プラチンプリン塩基における特徴を管理するための直感的なビューを提供します。

The thermodynamics and kinetics for the monofunctional binding of the antitumor drug cisplatin, cis-diamminedichloroplatinum(II), to a purine base site of DNA were studied computationally using guanine and adenine as model reactants. A dominating preference for initial attack at the N7-position of guanine is established experimentally, which is a crucial first step for the formation of a 1,2-intrastrand cross-link of adjacent guanine bases that leads to bending and unwinding of DNA. These structural distortions are proposed ultimately to be responsible for the anticancer activity of cisplatin. Utilizing density functional theory in combination with a continuum solvation model, we developed a concept for the initial Pt-N7 bond formation to atomic detail. In good agreement with experiments that suggested DeltaG++ = approximately 23 kcal/mol for the monofunctional platination of guanine, our model gives DeltaG++ = 24.6 kcal/mol for guanine, whereas 30.2 kcal/mol is computed when adenine is used. This result predicts that guanine is 3-4 orders of magnitude more reactive toward cisplatin than adenine. A detailed energy decomposition and molecular orbital analysis was conducted to explain the different barrier heights. Two effects are equally important to give the preference for guanine over adenine: First, the transition state is characterized by a strong hydrogen bond between the ammine-hydrogen of cisplatin and the O=C6 moiety of guanine in addition to a stronger electrostatic interaction between the two reacting fragments. When adenine binds, only a weak hydrogen bond forms between the chloride ligand of cisplatin and the H(2)N-C6 group of adenine. Second, a significantly stronger molecular orbital interaction is identified for guanine compared to adenine. A detailed MO analysis is presented to provide an intuitive view into the different electronic features governing the character of the Pt-N7 bond in platinated purine bases.