アクチン細胞骨格における生体分子模倣：カビラミドCおよび関連するマクロライドの細胞毒性の根底にあるメカニズム

この研究は、カビラミドC（KABC）と関連するマクロライドとアクチンの相互作用を特徴付け、アクチンフィラメントのダイナミクスと細胞毒性の阻害の根底にあるメカニズムを確立します。G-アクチンKABC複合体は、2段階の結合反応によって形成され、非常に安定して長寿命です。競合結合の研究では、KABCがGELSOLINドメイン1およびCAPGと同じG-アクチン上の同じサイトに結合することが示されています。KABCはまた、F-アクチン内のプロトマーに結合し、（+）端の切断とキャッピングをもたらします。これらの研究は、遊離KABCおよび関連するマクロライドがゲルソリンの生体模倣薬として作用することを示唆しています。G-アクチンKABC複合体は、成長しているフィラメントの（+）端に結合し、そこで斬新で規制されていない（+）エンドキャッパーとして機能し、約10 -100 nM KABC処理細胞での運動性とサイトカイン症の阻害に大きく関与します。KABCおよび関連するマクロライドは、アクチンフィラメント（+）端の調節を研究するための有用なプローブであり、アクチン細胞骨格の疾患を治療するための新しい治療法につながる可能性があります。

This study characterizes the interactions between kabiramide C (KabC) and related macrolides and actin and establishes the mechanisms that underlie their inhibition of actin filament dynamics and cytotoxicity. The G-actin-KabC complex is formed through a two-step binding reaction and is extremely stable and long-lived. Competition-binding studies show that KabC binds to the same site on G-actin as Gelsolin domain 1 and CapG. KabC also binds to protomers within F-actin and results in the severing and capping of the (+) end; these studies suggest that free KabC and related macrolides act as biomimetics of Gelsolin. The G-actin-KabC complex binds to the (+) end of a growing filament, where it functions as a novel, unregulated, (+)-end capper and is largely responsible for the inhibition of motility and cytokinesis in approximately 10 -100 nM KabC-treated cells. KabC and related macrolides are useful probes to study the regulation of the actin filament (+) end and may lead to new therapies to treat diseases of the actin cytoskeleton.