可逆リン酸化によるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体活性の調節

PDC（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体）は、ピルビン酸の酸化的脱炭酸を触媒し、グリコリシスをトリカルボン酸酸サイクルにリンクします。PDCの調節は、基質の好みを決定および反映し、フィリップランドルによって開発されたグルコースホメオスタシスを維持するために脂質とグルコース酸化の相互調節の概念である「グルコース脂肪酸サイクル」にとって重要です。哺乳類のPDC活性は、PDK（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ）によるリン酸化により不活性化されます。ピルビン酸によるPDK阻害は、PDC活性化を促進し、グルコース酸化とマロニルCoA形成を支持します。後者はLCFA（長鎖脂肪酸）酸化を抑制します。LCFA酸化の高い速度を反映する高ミトコンドリアアセチルCOA/COAおよびNADH/NAD（+）濃度比によるPDK活性化は、グルコース酸化の遮断を引き起こします。健康におけるグルコースのホモス酸を補完する、燃料同種、すなわち、ホモエスタシスを維持するための適応は、インスリン抵抗性における血糖および脂肪血症の慢性変化に対する反応の重要な要素です。PDKSが組織ホモエスタットとして機能するという概念を開発し、個々のPDK、特にPDK4の発現の長期的な変調がホメオスタシスを維持するためのアロスタシスの不可欠な要素であることを示唆しています。また、アロスタシスの文脈内のエフェクターとして、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体および脂質の役割を含む、さまざまなPDKアイソフォームの発現を支配する細胞内シグナルについても説明します。

PDC (pyruvate dehydrogenase complex) catalyses the oxidative decarboxylation of pyruvate, linking glycolysis to the tricarboxylic acid cycle. Regulation of PDC determines and reflects substrate preference and is critical to the 'glucose-fatty acid cycle', a concept of reciprocal regulation of lipid and glucose oxidation to maintain glucose homoeostasis developed by Philip Randle. Mammalian PDC activity is inactivated by phosphorylation by the PDKs (pyruvate dehydrogenase kinases). PDK inhibition by pyruvate facilitates PDC activation, favouring glucose oxidation and malonyl-CoA formation: the latter suppresses LCFA (long-chain fatty acid) oxidation. PDK activation by the high mitochondrial acetyl-CoA/CoA and NADH/NAD(+) concentration ratios that reflect high rates of LCFA oxidation causes blockade of glucose oxidation. Complementing glucose homoeostasis in health, fuel allostasis, i.e. adaptation to maintain homoeostasis, is an essential component of the response to chronic changes in glycaemia and lipidaemia in insulin resistance. We develop the concept that the PDKs act as tissue homoeostats and suggest that long-term modulation of expression of individual PDKs, particularly PDK4, is an essential component of allostasis to maintain homoeostasis. We also describe the intracellular signals that govern the expression of the various PDK isoforms, including the roles of the peroxisome proliferator-activated receptors and lipids, as effectors within the context of allostasis.