BCL-2およびBCL-X（L）は、メラノーマ分化関連遺伝子7、MDA-7/IL-24によるアポトーシスの誘導からヒト前立腺癌細胞を差次的に保護します

減算ハイブリダイゼーションにより、末期分化したヒト黒色腫細胞の文脈におけるメラノーマ分化関連遺伝子7、MDA-7を特定しました。その構造、サイトカイン様特性と提案された作用様式に基づいて、MDA-7は現在IL-24に分類されています。複製能力のあるアデノウイルスによって発現すると、AD.MDA-7は、正常な線維芽細胞または上皮細胞に有害な効果を誘発することなく、広範囲の癌細胞にアポトーシスを誘導します。MDA-7/IL-24のこれらのユニークな特性は、この遺伝子が癌遺伝子治療に有益であることを示唆しています。現在、AD.MDA-7は、ホルモン応答性（LNCAP）およびホルモン非依存性（DU-145およびPC-3）のヒト前立腺癌のアポトーシスの誘導により生存率を低下させることを実証します。前立腺上皮細胞（Hupec）。AD.MDA-7は、LNCAP（P53-WILDTYPE）、DU-145（P53変異体、BAX陰性）およびPC-3（P53陰性）前立腺癌のG（2）/M停止とアポトーシスを引き起こしますが、Hupececではありません。アポトーシス誘導は、抗アポトーシスBcl-2タンパク質ファミリーメンバーと抗アポトーシス性bcl-2タンパク質ファミリーメンバーの比率の変化と相関していました。AD.MDA-7誘発アポトーシスにおけるBcl-2ファミリー遺伝子発現における変化の潜在的な機能的役割は、Bcl-X（L）またはBCL-2の強制過剰発現がAd.MDAのアポトーシス効果を差別的に減少させたという発見によって示唆されました。-7前立腺癌において。これらの結果は、前立腺癌細胞におけるMDA-7/IL-24遺伝子によるアポトーシスの誘導がBaxおよびp53に依存しており、Bcl-2ファミリー遺伝子メンバーが関与するミトコンドリア経路によって媒介されることを確認しています。MDA-7/IL-24遺伝子は、ヒト前立腺癌の標的遺伝子ベースの治療の明らかな可能性を秘めた、癌特異的アポトーシス誘導遺伝子の新しいクラスを表しています。

Subtraction hybridization identified melanoma differentiation associated gene-7, mda-7, in the context of terminally differentiated human melanoma cells. Based on its structure, cytokine-like properties and proposed mode of action, mda-7 has now been classified as IL-24. When expressed by means of a replication-incompetent adenovirus, Ad.mda-7 induces apoptosis in a broad range of cancer cells, without inducing harmful effects in normal fibroblast or epithelial cells. These unique properties of mda-7/IL-24 suggest that this gene will prove beneficial for cancer gene therapy. We now demonstrate that Ad.mda-7 decreases viability by induction of apoptosis in hormone-responsive (LNCaP) and hormone-independent (DU-145 and PC-3) human prostate carcinomas, without altering growth or survival in early-passage normal human prostate epithelial cells (HuPEC). Ad.mda-7 causes G(2)/M arrest and apoptosis in LNCaP (p53-wildtype), DU-145 (p53 mutant, Bax-negative) and PC-3 (p53-negative) prostate carcinomas, but not in HuPEC. Apoptosis induction correlated with changes in the ratio of pro- to antiapoptotic Bcl-2 protein family members. A potential functional role for changes in bcl-2 family gene expression in Ad.mda-7-induced apoptosis was suggested by the finding that forced overexpression of bcl-x(L) or bcl-2 differentially diminished the apoptotic effect of Ad.mda-7 in prostate carcinomas. These results confirm that induction of apoptosis by the mda-7/IL-24 gene in prostate cancer cells is Bax- and p53-independent and is mediated by mitochondrial pathways involving bcl-2 family gene members. The mda-7/IL-24 gene represents a new class of cancer-specific apoptosis-inducing genes with obvious potential for the targeted gene-based therapy of human prostate cancer.