ミトコンドリア複合複合体caenorhabditis elegansの変異は、シトクロムCオキシダーゼ欠乏、酸化ストレス、ビタミン応答性乳酸酸性症を生成します

1万出産に1人の推定発生率を持つミトコンドリア機能障害は、最も一般的な遺伝的に決定された状態の1つです。NADH-ユビキノンオキシドレダクターゼまたは複合体Iの51 kDA活性部位サブユニットをコードするヒトNDUFV1遺伝子のミスセンス変異は、重度の神経障害を引き起こす可能性があります。ミトコンドリア障害のまれでしばしば散発的な性質により、ほとんどの変異の病因のメカニズムはよく理解されていないままです。Nuo-1遺伝子であるC. elegansホモログNdufv1遺伝子のC. elegansホモログであるCaenorhabditis elegansのトランスジェニック株を生成しました。トランスジェニック株は、乳酸酸症やNADH依存性ミトコンドリア呼吸などの複雑なI機能不全の特徴を示しています。それらはまた、外因性酸化ストレスに対して過敏であり、反応性酸素種に対する細胞防御メカニズムはすでに内因性ストレスによって課税されていることを示唆しています。NDUFV1変異によって誘導される乳酸酸症は、ビタミンリボフラビンとチアミンまたはピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の活性化因子であるジクロロ酢酸ナトリウムで部分的に補正し、動物の適合性が大幅に増加します。驚くべきことに、シトクロムCオキシダーゼ活性とタンパク質レベルが低下し、複合体IとIVの間のつながりが確立されました。我々の結果は、複雑なI変異がその病原性効果を複数の方法で発揮することを示しています。NADHの代謝を妨げ、反応性酸素種の産生を増加させ、他のミトコンドリア呼吸鎖鎖成分の機能またはアセンブリに干渉することにより。

Mitochondrial dysfunction, with an estimated incidence of 1 in 10 000 live births, is among the most common genetically determined conditions. Missense mutations in the human NDUFV1 gene, which encodes the 51 kDa active site subunit of the NADH-ubiquinone oxidoreductase or complex I, can lead to severe neurological disorders. Owing to the rare and often sporadic nature of mitochondrial disorders, the mechanisms of pathogenesis of most mutations remain poorly understood. We have generated transgenic strains of Caenorhabditis elegans that express disease-causing mutations in the nuo-1 gene, the C. elegans homolog of the NDUFV1 gene. The transgenic strains demonstrate hallmark features of complex I dysfunction such as lactic acidosis and decreased NADH-dependent mitochondrial respiration. They are also hypersensitive to exogenous oxidative stress, suggesting that cellular defense mechanisms against reactive oxygen species are already taxed by an endogenous stress. The lactic acidosis induced by the NDUFV1 mutations could be partially corrected with the vitamins riboflavin and thiamine or with sodium dichloroacetate, an activator of the pyruvate dehydrogenase complex, resulting in significant increases in animal fitness. Surprisingly, cytochrome c oxidase activity and protein levels were reduced, establishing a connection between complexes I and IV. Our results indicate that complex I mutations exert their pathogenic effects in multiple ways: by impeding the metabolism of NADH, by increasing the production of reactive oxygen species, and by interfering with the function or assembly of other mitochondrial respiratory chain components.