甲状腺ホルモン受容体/RXRヘテロダイマーの活性を動的に調節する上でのレチノイドX受容体（RXR）およびRXRリガンドの新規役割

タイプII核受容体サブファミリーの多くのメンバーは、レチノイドX受容体（RXR）を持つヘテロダイマーとして機能します。寛容なヘテロダイマー（例：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体/RXR）は、受容体複合体の両方のパートナーによるリガンド結合を可能にします。対照的に、RXRは、甲状腺ホルモン受容体（TR）/RXRのような、非容易なヘテロダイマーでリガンド結合ができないと考えられており、サイレントパートナーと呼ばれています。しかし、最近、TR/RXRヘテロダイマーのRXRがその天然リガンド9-CIS-RAを細胞に結合できることを示唆する機能的証拠を提示しました。ここでは、TRとRXRの相互関係に関する研究を拡張しました。主にGAL4-TRキメラを使用して、TRの活性に対するRXRとそのリガンドの潜在的な調節効果を調べました。この研究は、いくつかの新規で予期しない発見をもたらしました。1）GAL4-TRを使用したApo-Rxalpha（9-CIS-RAの非存在下）のヘテロ二量体化は、T3を介したトランス活性化を阻害します。2）rxralphaによるGAL4-TR活性の阻害は、9-CIS-RAによってさらに強化されます。3）2つの異なるRXRサブタイプ（アルファとベータ）は、GAL4-TRの活性を差次的に調節します。4）RXRアルファおよびベータのN末端A/Bドメインは、TR活性の微分変調の主な原因です。5）RXRリガンド9-CIS-RAは、GAL4-TR/rxralpha（9-CIS-RAによって阻害される）およびTREに結合したTR/Rxralpha（これはさらに活性化されるT3-TR/Rxralpha（9-CIS-RA）からのT3を介したトランス活性化に異なる影響を与えるように見えます。9-cis-ra）ヘテロダイマー。まとめると、これらの結果は、TR/RXRヘテロダイマーのRXRコンポーネントが沈黙しておらず、さらに重要なことに、RXRおよびRXRリガンドによるTR/RXRヘテロダイマーの活性の調節の新しい側面を明らかにするという最近の提案をさらに支持しています。

Many members of the type II nuclear receptor subfamily function as heterodimers with the retinoid X receptor (RXR). A permissive heterodimer (e.g. peroxisome proliferator-activated receptor/RXR) allows for ligand binding by both partners of the receptor complex. In contrast, RXR has been thought to be incapable of ligand binding in a nonpermissive heterodimer, such as that of thyroid hormone receptor (TR)/RXR, where it has been referred to as a silent partner. However, we recently presented functional evidence suggesting that RXR in the TR/RXR heterodimer can bind its natural ligand 9-cis-RA in cells. Here we extended our study of the interrelationship of TR and RXR. We examined the potential modulatory effect of RXR and its ligand on the activity of TR, primarily using a Gal4-TR chimera. This study led to several novel and unexpected findings: 1) heterodimerization of apo-RXRalpha (in the absence of 9-cis-RA) with Gal4-TR inhibits T3-mediated transactivation; 2) the inhibition of Gal4-TR activity by RXRalpha is further enhanced by 9-cis-RA; 3) two different RXR subtypes (alpha and beta) differentially modulate the activity of Gal4-TR; 4) the N-terminal A/B domains of RXR alpha and beta are largely responsible for their differential modulation of TR activity; and 5) the RXR ligand 9-cis-RA appears to differentially affect T3-mediated transactivation from the Gal4-TR/RXRalpha (which is inhibited by 9-cis-RA) and TRE-bound TR/RXRalpha (which is further activated by 9-cis-RA) heterodimers. Taken together, these results further support our recent proposal that the RXR component in a TR/RXR heterodimer is not silent and, more importantly, reveal novel aspects of regulation of the activity of the TR/RXR heterodimer by RXR and RXR ligand.