一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化によりエンドセリン-1分泌を減少させます

外因性一酸化窒素（NO）の使用は、エンドセリン-1（ET-1）などの血管緊張の他の内皮由来メディエーターの調節を変えることが示されています。ただし、NOとET-1の間の相互作用は複雑であるように見え、不完全に理解されたままです。NOの主要な作用の1つは、その後のCGMPの生成を伴う可溶性グアニル酸シクラーゼ（SGC）の活性化です。したがって、この研究を実施して、SGC/CGMP経路の活性化を介してET-1産生を調節しないという仮説をテストしました。得られた結果は、長時間作用型のドナーNo aTAノンエートへの4週齢のオーバイン肺動脈内皮細胞（4週間のPAEC）の一次培養物の曝露が、分泌されたET-の用量依存および時間依存性の両方の減少を誘発することを示しています。1。ET-1分泌のこの減少は、エンドセリン変換酵素-1またはSGC発現の変化がない場合に発生しましたが、前prep-ET-1 mRNAの減少と併せて発生しました。ET-1放出の変化は、細胞CGMP含有量に反比例していました。さらに、SGC、YC-1、またはCGMPアナログによる治療の非依存性活性化因子も、ET-1分泌の有意な減少をもたらしました。逆に、SGC阻害剤ODQによる前処理は、ET-1の非誘発性減少をブロックしました。したがって、我々は、SGCの活性化とCGMP生成の増加に起因する、外因性NOの減少ET-1の減少を減少させる4週間のPAECを曝露すると結論付けています。

The use of exogenous nitric oxide (NO) has been shown to alter the regulation of other endothelially derived mediators of vascular tone, such as endothelin-1 (ET-1). However, the interaction between NO and ET-1 appears to be complex and remains incompletely understood. One of the major actions of NO is the activation of soluble guanylate cyclase (sGC) with the subsequent generation of cGMP. Therefore, we undertook this study to test the hypothesis that NO regulates ET-1 production via the activation of the sGC/cGMP pathway. The results obtained indicated that the exposure of primary cultures of 4-wk-old ovine pulmonary arterial endothelial cells (4-wk PAECs) to the long-acting NO donor DETA NONOate induced both a dose- and time-dependent decrease in secreted ET-1. This decrease in ET-1 secretion occurred in the absence of changes in endothelin-converting enzyme-1 or sGC expression but in conjunction with a decrease in prepro-ET-1 mRNA. The changes in ET-1 release were inversely proportional to the cellular cGMP content. Furthermore, the NO-independent activator of sGC, YC-1, or treatment with a cGMP analog also produced significant decreases in ET-1 secretion. Conversely, pretreatment with the sGC inhibitor ODQ blocked the NO-induced decrease in ET-1. Therefore, we conclude that exposure of 4-wk PAECs to exogenous NO decreases secreted ET-1 resulting from the activation of sGC and increased cGMP generation.