ゲラニルジェラニルトランスフェラーゼI阻害剤GGTI-2154は、H-RASトランスジェニックマウスの乳癌アポトーシスと腫瘍の退行を誘導します

ゲラニルジェラニルトランスフェラーゼI（GGTase I）阻害剤GGTI-2154を介したH-Rasトランスジェニックマウスの治療は、攻撃的な乳房腫瘍の成長を停止するだけでなく、実際には19の腫瘍すべての回帰（54 +/- 3％）を誘導する際に生じます。ファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）阻害剤FTI-2148は、分析された13の腫瘍で平均87 +/- 3％の回帰を誘導しました。GGTase Iは、FTaseではなく、GGTI-2154で治療した後の乳房腫瘍で阻害されますが、FTI-2148で処理したマウスの腫瘍では、FTaseのみが阻害されます。GGTI-2154で処理したマウスから得られた腫瘍では、ゲラニルゲラニル化タンパク質RhoA、Rap1、およびR-Rasの処理は阻害されません。GGTI-2154およびFTI-2148は、構成的に活性化されたホスホ-ERK1/2およびホスホ-AKTを抑制し、アポトーシスを誘導し、乳性乳房乳房上皮への分化を誘導します。このデータは、ゲラニルガリニル化タンパク質がin vivoでのH-Ras発癌において重要であり、抗が発見された標的としてGGTase Iを強力に支持することを示しています。

Treatment of H-Ras transgenic mice with the geranylgeranyltransferase I (GGTase I) inhibitor GGTI-2154 results not only in halting the growth of aggressive breast tumors but actually in inducing the regression (54 +/- 3%) of all 19 tumors analyzed. The farnesyltransferase (FTase) inhibitor FTI-2148 induced an average of 87 +/- 3% regression in the 13 tumors analyzed. GGTase I, but not FTase, is inhibited in breast tumors after treatment with GGTI-2154, whereas in tumors from mice treated with FTI-2148, only FTase is inhibited. The processing of the geranylgeranylated proteins RhoA, Rap1, and R-Ras, but not the farnesylated proteins H-Ras and HDJ-2, is inhibited in tumors obtained from mice treated with GGTI-2154. GGTI-2154 and FTI-2148 suppress constitutively activated phospho-Erk1/2 and phospho-Akt, induce apoptosis, and induce differentiation toward ductolobular breast epithelium. The data demonstrate that geranylgeranylated proteins are critical in H-Ras oncogenesis in vivo and give strong support for GGTase I as a target for anticancer drug discovery.