ジスルフィラムとその代謝産物の薬物動態と薬力学のレビュー

摂取後、ジスルフィラム（DSF）は、おそらく胃の中で、そのビス（ジエチルジチオカルバマト）銅複合体に急速に変換されます。その結果、胃腸粘膜を介して血液に吸収して分布すると、親薬物とその銅複合体の両方が関与する可能性があります。血液では、両方の化合物を急速に分解してジエチルジチオカルバム酸（DDC）を形成します。これは不安定で、さらに分解されてジエチルアミンと炭素炭素を形成します。DDCはフェーズII代謝の基質でもあり、ジエチルジチオメチルカルバメート（ME-DDC）とDDCのグルクロン酸の形成を伴います。ME-DDCは、ジエチルチオメチルカルバメート（ME-DTC）に酸化的生体変換を受け、対応するスルホキシドおよびスルフォン代謝産物にさらに酸化されます。ME-DTCは、アルデヒドデヒドロゲナーゼのミトコンドリア低kMアイソザイム（ALDH 1）を好む自殺阻害剤として作用する可能性がありますが、2つのS-酸化された代謝物、特にスルホン代謝物はALDH 1だけでなく、より強力な阻害剤ではありません。しかし、アルドの細胞質高kmアイソザイム（Aldh 2）も。酵素と3つの代謝産物のそれぞれとの間の阻害反応は、おそらく酵素の活性部位にシステイン残基を使用して、共有共有付加物形成によって特徴付けられます。形成された付加体は、グルタチオンの生理学的濃度では還元できず、この内因性トリュププタイドの存在下での不活性化は、スルホキシドおよびスルフォン代謝産物のin vitroでの作用により増加しました。これらの発見はすべて、DSFで行われたin vivoの観察と一致しています。DSFの増加で治療され、それぞれの投与期間の間にエタノールで挑戦した人間のボランティアでは、定常状態でのME-DTCの平均血漿濃度は、与えられたDSF用量に比例しました。また、ME-DTCの酸化的代謝形成の増加、アセトアルデヒドの高酸化形成、および有効なジスルフィラムエタノール反応（Der）の完全な補体との間にも密接な関係がありました。その結果、血漿中のME-DTCは、肝臓の酸化的代謝機能のマーカーとしてだけでなく、定常状態の被験者の治療の治療効果のマーカーとしても機能する可能性があります。明らかに、個々の用量測定レジメンが必要です。アルコール関連の重度の肝細胞損傷を有する患者では、ME-DTCおよびおそらくそのスルホキシドとスルフォン代謝物の酸化P 450触媒形成が損なわれているため、肝臓でのALDH活性の不活性化が遅れているか、完全に存在しないように見えます。患者の結果は不十分なderである可能性があります（400語で切り捨てられた要約）

After ingestion, disulfiram (DSF) is rapidly converted, probably in the stomach, to its bis (diethyldithiocarbamato) copper complex. Consequently, absorption and distribution via the gastrointestinal mucosa into the blood might involve both the parent drug and its copper complex. In the blood, both compounds are rapidly degraded to form diethyldithiocarbamic acid (DDC), which is unstable and is further degraded to form diethylamine and carbon disulphide. DDC is also a substrate of phase II metabolism, which involves formation of diethyldithiomethylcarbamate (Me-DDC) and the glucuronic acid of DDC. Me-DDC also undergoes oxidative biotransformation to diethylthiomethylcarbamate (Me-DTC), which is further oxidized to its corresponding sulphoxide and sulphone metabolites. Me-DTC may to act as a suicide inhibitor with a preference for the mitochondrial low Km isozyme of aldehyde dehydrogenases (ALDH 1), whereas the two S-oxidized metabolites, especially the sulfone metabolite, are more potent inhibitors not only of ALDH 1, but also of the cytosolic high Km isozyme of ALDH (ALDH 2). The inhibitory reaction between the enzyme and each of the three metabolites is characterized by a covalent adduct formation, probably with the cysteine residue at the active site of the enzymes. The adduct formed is nonreducible at a physiological concentration of glutathione, and inactivation in the presence of this endogenous tripeptide was increased by action in vitro of the sulphoxide and sulphone metabolites. Those findings are all in concordance with the in vivo observations made on DSF. In human volunteers treated with increasing doses of DSF and challenged with ethanol between each of the dosage periods, the mean plasma concentrations of Me-DTC at steady state were proportional to the DSF doses given. There was also a close relationship between increased oxidative metabolic formation of Me-DTC, high oxidative formation of acetaldehyde, and the full complements of a valid disulfiram ethanol reaction (DER). Consequently, Me-DTC in plasma may not only serve as a marker of the oxidative metabolic function of the liver, but also of the therapeutic effectiveness of the treatment in subjects at steady state. Obviously, there is a need for individual dose-titration regimens. In patients with alcohol-related severe hepatocellular damage, the oxidative P 450 catalyzed formation of the Me-DTC and probably also of its sulfoxide and sulphone metabolites is impaired, and thus inactivation of ALDH activity in the liver appears to be delayed or even completely absent. The consequence for the patient may be an insufficient DER.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)