ASCはBAXアダプターであり、P53-Baxミトコンドリアアポトーシス経路を調節します

アポトーシス関連のスペック様タンパク質（ASC）は、カードタンパク質間相互作用ドメインに加えて、ピリン/Paadデスドメインを含む異常なアダプタータンパク質です。ここでは、ASCがBaxのアダプター分子として機能し、アポトーシスのp53-Baxミトコンドリア経路を調節できるという証拠を提示します。異所性に表現すると、ASCはBaxと直接相互作用し、Baxとミトコンドリアに共局在し、ミトコンドリア膜電位の有意な減少でシトクロムCの放出を誘導し、カスパーゼ-9、-2および-3の活性化をもたらしました。ASCによるアポトーシスの迅速な誘導は、BAX欠損細胞では観察されませんでした。また、遺伝毒性ストレスへの曝露後のASCの誘導がp53に依存することも示しています。小型化RNA（siRNA）による内因性ASC発現のブロッキングは、p53または遺伝毒性in辱に応答してアポトーシス反応を減少させ、ミトコンドリアへのバックスの移行を阻害し、ASCがバックスをミトコンドリアに移行するために必要であることを示唆しています。我々の発見は、ASCがp53帯域ネットワークを介したアポトーシスの内因性ミトコンドリア経路に重要な役割を果たしていることを示しています。

The apoptosis-associated speck-like protein (ASC) is an unusual adaptor protein that contains the Pyrin/PAAD death domain in addition to the CARD protein-protein interaction domain. Here, we present evidence that ASC can function as an adaptor molecule for Bax and regulate a p53-Bax mitochondrial pathway of apoptosis. When ectopically expressed, ASC interacted directly with Bax, colocalized with Bax to the mitochondria, induced cytochrome c release with a significant reduction of mitochondrial membrane potential and resulted in the activation of caspase-9, -2 and -3. The rapid induction of apoptosis by ASC was not observed in Bax-deficient cells. We also show that induction of ASC after exposure to genotoxic stress is dependent on p53. Blocking of endogenous ASC expression by small-interfering RNA (siRNA) reduced the apoptotic response and inhibited translocation of Bax to mitochondria in response to p53 or genotoxic insult, suggesting that ASC is required to translocate Bax to the mitochondria. Our findings demonstrate that ASC has an essential role in the intrinsic mitochondrial pathway of apoptosis through a p53-Bax network.