デュアル（ジドブジン+ジダノシンまたはジドブジン+ザルシタビン）対単一（ジドブジン）ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤で治療された患者の血液中のミトコンドリアDNAのより迅速な枯渇のより大きくより急速な枯渇

背景：ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（NRTI）に関連するほとんどの毒性は、ミトコンドリア毒性に起因すると考えられています。これらの毒性には、末梢神経障害、膵炎、乳酸アシドーシス、および末梢脂肪剤が含まれます。残念ながら、NRTI療法に関連するミトコンドリア毒性の発症は言うまでもなく、臨床的に評価するための検証済みの実験室マーカーはありません。 目的：HIV感染患者の臨床サンプルのミトコンドリアDNA（mtDNA）を定量化するために開発されたアッセイの潜在的な臨床的有用性の予備的な証拠を提供する。 方法：シングルチューブデュプレックスリアルタイムDNA核酸配列ベース増幅（NASBA）アッセイ（Mitox、Primagen、アムステルダム、オランダ）を使用して、HIV-から得られた凍結保存された末梢血単核細胞（PBMC）のmtDNAを定量化しました。ジドブジン（ZDV）単独療法とZDVの組み合わせとジドキシシチジン（DDC）またはディダノシン（DDI）（DDI）（デルタ試験）の組み合わせと比較したランダム化プラセボ対照試験への事前の参加中の1人の感染患者。患者は、試験に入る前に抗レトロウイルスのナイーブでした。治療の最初の48週間中に得られたサンプルをテストしました。 結果：ZDV+DDCおよびZDV+DDIで治療された患者では、治療の意図と治療分析の両方で、MtDNAの有意な減少が観察されましたが、ZDVのみではなく、からの結果と一致しています。in vitroでこれらの各薬物について説明されているmtDNA枯渇の程度。 結論：このシングルチューブデュプレックスリアルタイムDNA-NASBAアッセイは、PBMCでmtDNAを正確に測定することが示されました。2つのNRTIの組み合わせによる治療は、ZDV単剤療法で得られたよりもMtDNAの大幅な減少と関連していました。これらの結果が治療毒性を予測することに関連することには、さらなる評価が必要です。

BACKGROUND: Most toxicities associated with nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) are thought to result from mitochondrial toxicity. These toxicities include peripheral neuropathy, pancreatitis, lactic acidosis, and peripheral lipoatrophy. Unfortunately, there are no validated laboratory markers for clinically assessing, let alone predicting, the onset of mitochondrial toxicity associated with NRTI therapy. OBJECTIVES: To provide preliminary evidence of the potential clinical utility of an assay which has been developed for quantifying mitochondrial DNA (mtDNA) in clinical samples from HIV-infected patients. METHODS: A single-tube duplex real-time DNA-nucleic acid sequence-based amplification (NASBA) assay (Mitox, Primagen, Amsterdam, the Netherlands) was used to quantify mtDNA in cryopreserved peripheral blood mononuclear cells (PBMC) obtained from HIV-1-infected patients during their prior participation in a randomized placebo-controlled trial comparing zidovudine (ZDV) monotherapy with combinations of ZDV plus either dideoxycytidine (ddC) or didanosine (ddI) (the Delta trial). Patients were antiretroviral naïve prior to entering the trial. Samples obtained during the initial 48 weeks of treatment were tested. RESULTS: A significant decline of mtDNA, both in an intent-to-treat and in an as-treated analysis, was observed in patients treated with ZDV+ddC and ZDV+ddI, but not with ZDV alone, consistent with the results expected from the degree of mtDNA depletion described for each of these drugs in vitro. CONCLUSIONS: This single-tube duplex real-time DNA-NASBA assay was shown to measure mtDNA accurately in PBMC. Treatment with a combination of two NRTIs was associated with greater reductions in mtDNA than obtained for ZDV monotherapy. The relevance of these results in predicting treatment toxicity requires further evaluation.