ブリオスタチン-1：臨床発達における新規PKC阻害剤

PKCの変調は、癌療法への新しいアプローチを表しています。ブリオスタチン-1は、プロテインキナーゼCの調節領域に結合する海洋無脊椎動物に由来する大環性ラクトンです。ブリオスタチン-1への短期曝露はPKCの活性化を促進しますが、長期にわたる曝露はPKCの有意なダウンレギュレーションを促進します。多数の血液学的および固形腫瘍細胞株では、ブリオスタチン-1は増殖を阻害し、分化を誘導し、アポトーシスを促進します。さらに、前臨床研究では、ブリオスタチン-1が化学療法の効果を強化することが示されています。多くの場合、この効果はシーケンス固有です。ブリオスタチン-1は現在、第I相および第II相臨床試験に属しています。主な毒性は筋肉痛、吐き気、嘔吐です。最小限のシングルエージェント活性はありますが、標準化学療法との組み合わせは非常に励ましの結果を提供し、癌療法の新しい方向性を示しています。

Modulation of PKC represents a novel approach to cancer therapy. Bryostatin-1 is a macrocyclic lactone derived from a marine invertebrate that binds to the regulatory domain of protein kinase C. Short-term exposure to bryostatin-1 promotes activation of PKC, whereas prolonged exposure promotes significant downregulation of PKC. In numerous hematological and solid tumor cell lines, bryostatin-1 inhibits proliferation, induces differentiation, and promotes apoptosis. Furthermore, preclinical studies indicate that bryostatin-1 potently enhances the effect of chemotherapy. In many cases, this effect is sequence specific. Bryostatin-1 is currently in phase I and phase II clinical trials. The major toxicities are myalgias, nausea, and vomiting. Although there is minimal single-agent activity, combinations with standard chemotherapy are providing very encouraging results and indicate a new direction in cancer therapy.