ダブルコルチン微小管親和性は、移動ニューロンの最先端でのキナーゼとホスファターゼ活性のバランスによって調節されます

ダブルコルチン（DCX）は、てんかんおよび精神的遅延に関連する神経移動障害であるX結合脳脳症（X-LIS）で変異する微小管関連タンパク質です。DCXは、非神経細胞の微小管にユビキタタンに結合することができますが、DCXは移動するニューロンの主要なプロセスと、分化するニューロンの成長円錐領域で非常に濃縮されています。DCX/微小管相互作用は、プロテインキナーゼA（PKA）およびプロテインキナーゼのMARK/PAR-1ファミリーによって負に制御されるという証拠を提示します。コンセンサスマークサイトに加えて、in vitroでのDCXの微小管結合活性のPKAおよびマーク依存的調節に重要な新規配列内のセリンを特定しました。このセリンは、X-Lisの影響を受ける2つの家族で変異しています。MARKのリン酸化基質を認識する抗体を伴う免疫染色ニューロンは、キナーゼとホスファターゼ活性のバランスにより、DCXの局在化と機能が渡り細胞のリーディングエッジで調節されるという結論を裏付けています。

Doublecortin (Dcx) is a microtubule-associated protein that is mutated in X-linked lissencephaly (X-LIS), a neuronal migration disorder associated with epilepsy and mental retardation. Although Dcx can bind ubiquitously to microtubules in nonneuronal cells, Dcx is highly enriched in the leading processes of migrating neurons and the growth cone region of differentiating neurons. We present evidence that Dcx/microtubule interactions are negatively controlled by Protein Kinase A (PKA) and the MARK/PAR-1 family of protein kinases. In addition to a consensus MARK site, we identified a serine within a novel sequence that is crucial for the PKA- and MARK-dependent regulation of Dcx's microtubule binding activity in vitro. This serine is mutated in two families affected by X-LIS. Immunostaining neurons with an antibody that recognizes phosphorylated substrates of MARK supports the conclusion that Dcx localization and function are regulated at the leading edge of migrating cells by a balance of kinase and phosphatase activity.