心臓の発達と機能におけるHER2/ERBB2の重要な役割

ヒトでもHER2として知られているチロシンキナーゼ受容体ERBB2は、ERBB3およびERBB4を含む表皮成長因子受容体（EGFRまたはERBB1）ファミリーのメンバーです。ERBBSは、鳥の赤血球芽細胞症腫瘍ウイルスで発見され、ヒトEGFRと類似性を示しました（Yarden and Sliwkowski、2001）。HER2/ERBB2は、多くの癌タイプで高度に発現しています。その過剰発現は、乳がん患者および卵巣癌患者の予後不良と相関しています。ERBB受容体は、NRG -1、-2、-3、および-4を含むNeuregulin/houresgulin（NRG/HRG）と呼ばれる成長因子ファミリーに結合し、複数のアイソフォームを含みます。ERBB2/HER2は、リガンドのみを結合せず、NRGシグナル伝達のために他のERBB受容体でヘテロダイマー化する孤児受容体です。ERBB2は、心臓を含む胚や成体動物の複数のニューロンおよび非神経組織で発現しています。遺伝的データは、ERBB2が神経紋章由来の頭蓋感覚ニューロンの正常な胚発生に必要であることを実証しました。ERBB2/HER2-null変異体胚は、胚の日の前に死ぬ脱骨排泄欠陥（E）11。発達の後期段階でその役割を研究するために、ラットERBB2 cDNAを特異的に表現するトランスジェニックマウス系統を生成しました。心臓特異的α-ミオシン重鎖プロモーター。ヌルのバックグラウンドに交差すると、ラットERBB2 cDNAの発現は、出生まで生存するが、シュワン細胞の不在と電動感覚感覚ニューロンの両方の重度の損失を示すERBB2-null変異マウスの心臓表現型を救助しました。成体心臓におけるERBB2の役割を研究するために、ERBB2の心臓制限された削除を運ぶ条件付き変異マウスを生成しました。これらのERBB2条件変異体は、チャンバーの拡張、壁の薄化、収縮性の低下を含む、拡張された心筋症の複数の独立したパラメーターを示しました。興味深いことに、乳癌の治療は、ERBB2の細胞外ドメインに特異的なヒト化モノクローナル抗体であるエルブブ2（トラスツズマブ）でERBB2を過剰発現し、心機能障害を発症する一部の患者をもたらします。化学療法剤アントラサイクリンも投与された患者では、副作用が大幅に増加します。ERBB2欠損心筋細胞は、アントラサイクリン誘発性細胞毒性の影響を受けやすいことがわかりました。これらの結果は、心臓のERBB2シグナル伝達が拡張された心筋症の予防に不可欠であることを示唆しています。これらのマウス系統は、ERBB2シグナル伝達が心機能を調節する分子および細胞メカニズムを解明するモデルを提供します。また、これらのマウスは、ヘルプレンシン治療の心毒性効果を緩和するための戦略を考案するための重要な情報を提供し、この薬の使用を拡大してERBB2を過剰発現するすべての癌を治療することができます。

The tyrosine kinase receptor erbB2, also known in humans as Her2, is a member of the epidermal growth factor receptor (EGFR or erbB1) family, which also includes erbB3 and erbB4. The erbBs were discovered in an avian erythroblastosis tumor virus and exhibited similarities to human EGFR (Yarden and Sliwkowski, 2001). Her2/erbB2 is highly expressed in many cancer types. Its overexpression is correlated with a poor prognosis for breast and ovarian cancer patients. ErbB receptors bind to a family of growth factors, termed neuregulins/heregulin (NRG/HRG), which comprise NRG-1, -2, -3, and -4 and include multiple isoforms. ErbB2/Her2 is an orphan receptor that does not bind ligand alone but heterodimerizes with the other erbB receptors for NRG signaling. ErbB2 is expressed in multiple neuronal and non-neuronal tissues in embryos and adult animals, including the heart. Genetic data demonstrated that erbB2 is required for normal embryonic development of neural crest-derived cranial sensory neurons. ErbB2/Her2-null mutant embryos of a trabeculation defect die before embryonic day (E) 11. To study its role at later stages of development, we generated a transgenic mouse line that specifically expresses the rat erbB2 cDNA in the heart under the control of the cardiac-specific alpha-myosin heavy chain promoter. When crossed into the null background, the expression of the rat erbB2 cDNA rescued the cardiac phenotype in the erbB2-null mutant mice that survive until birth but display an absence of Schwann cells and a severe loss of both motor and spinal sensory neurons. To study the role of erbB2 in the adult heart, we generated conditional mutant mice carrying a cardiac-restricted deletion of erbB2. These erbB2 conditional mutants exhibited multiple independent parameters of dilated cardiomyopathy, including chamber dilation, wall thinning, and decreased contractility. Interestingly, treatment of breast cancers overexpressing erbB2 with Herceptin (Trastuzumab), a humanized monoclonal antibody specific to the extracellular domain of erbB2, results in some patients developing cardiac dysfunction. The adverse effect is increased significantly in those patients who also receive the chemotherapeutical agent anthracycline. We found that erbB2-deficient cardiac myocytes are more susceptible to anthracycline-induced cytotoxicity. These results suggest that erbB2 signaling in the heart is essential for the prevention of dilated cardiomyopathy. These lines of mice provide models with which to elucidate the molecular and cellular mechanisms by which erbB2 signaling regulates cardiac functions. These mice also will provide important information for devising strategies to mitigate the cardiotoxic effects of Herceptin treatment, allowing for the potential expanded use of this drug to treat all cancers overexpressing erbB2.