天然および合成レチノイドによるラット肝星表現型の微分変調

肝星細胞（HSC）の活性化は、慢性肝障害中の肝線維症の病因における中心的なイベントです。HSC活性化中にレチノイン酸（RAR）およびレチノイドX受容体（RXR）の発現を調べ、培養活性化HSCの表現型に対する天然および合成レチノイン酸（RA）の影響を評価しました。主要なRAR/RXRサブタイプとアイソフォームの発現は、北ハイブリダイゼーションによって分析されました。機能的受容体タンパク質の存在は、ゲルシフト分析によって確立されました。レチノイン酸、RAR、およびRXR選択的アゴニストとRAR拮抗薬を使用して、ノーザンブロッティングおよび免疫沈降によるマトリックス合成に対するレチノイドシグナル伝達の影響を評価し、BRDUの取り込みによる細胞増殖に及ぼしました。9-シスラおよび合成RXRアゴニストは、コラーゲンIとフィブロネクチンのHSC増殖と合成を減少させました。全トランスRAとRARアゴニストはどちらもコラーゲンI、コラーゲンIII、およびフィブロネクチンの合成を減少させましたが、細胞増殖に異なる効果を示しました。合成RARアゴニストはHSCの増殖に影響を与えず、ATRAがRARとの相互作用とは無関係に細胞の成長を阻害することを示しています。対照的に、RAR特異的拮抗薬はHSCの増殖を促進し、RARSが負の方法で増殖を制御することを示しています。結論として、天然RAと合成RARまたはRXR特異的リガンドは、活性化HSCに異なる効果を発揮します。私たちの観察結果は、培養星細胞または線維形成刺激にさらされた動物へのレチノイド投与後に得られた事前の発散結果を説明するかもしれません。

Activation of hepatic stellate cells (HSC) is a central event in the pathogenesis of liver fibrosis during chronic liver injury. We examined the expression of retinoic acid (RAR) and retinoid X receptors (RXR) during HSC activation and evaluated the influence of natural and synthetic retinoic acids (RA) on the phenotype of culture-activated HSC. The expression of the major RAR/RXR subtypes and isoforms was analyzed by Northern hybridization. Presence of functional receptor proteins was established by gel shift analysis. Retinoic acids, RAR, and RXR selective agonists and an RAR antagonist were used to evaluate the effects of retinoid signalling on matrix synthesis by Northern blotting and immunoprecipitation, and on cell proliferation by BrdU incorporation. The 9-cisRA and synthetic RXR agonists reduced HSC proliferation and synthesis of collagen I and fibronectin. All-trans RA and RAR agonists both reduced the synthesis of collagen I, collagen III, and fibronectin, but showed a different effect on cell proliferation. Synthetic RAR agonists did not affect HSC proliferation, indicating that ATRA inhibits cell growth independent of its interaction with RARs. In contrast, RAR specific antagonists enhance HSC proliferation and demonstrate that RARs control proliferation in a negative way. In conclusion, natural RAs and synthetic RAR or RXR specific ligands exert differential effects on activated HSC. Our observations may explain prior divergent results obtained following retinoid administration to cultured stellate cells or to animals subjected to fibrogenic stimuli.