HIV認知症におけるスフィンゴ脂質代謝とセラミド産生の摂動

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）による感染は、しばしばHIV認知症（HIVD）を含む神経学的機能障害をもたらします。サイトカインとレドックスのバランスの変化は、HIVDの病因に重要な役割を果たすと考えられていますが、神経機能障害と死の根底にある特定のメカニズムは不明です。サイトカイン受容体の活性化と酸化ストレスは、膜スフィンゴミエリンからのセラミドの産生を誘導する可能性があり、最近の発見は、セラミドがアポトーシスと呼ばれるプログラム細胞死の形態の重要なメディエーターであることを示唆しています。現在、HIVD患者の脳組織と脳脊髄液では、セラミド、スフィンゴミエリン、およびヒドロキシノネナール（HNE）のレベルが有意に増加していると報告しています。神経毒性HIVタンパク質GP120およびTATへの培養ニューロンの曝露により、スフィンゴミエリン、セラミド、およびHNEの細胞レベルが増加しました。セラミド前駆体パルミトイルCoAは、ニューロンをTATおよびGP120毒性に感作しましたが、セラミド産生の阻害剤はTATおよびGP120誘発性のセラミドおよびHNEの増加を減少させ、TATおよびGP120誘導死からニューロンを保護しました。これらの結果は、HIV-1感染が神経細胞の脂質の不均衡を促進し、セラミドの過剰生産と結果として生じる細胞機能障害と死をもたらす可能性があることを示唆しています。

Infection by the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) often results in neurological dysfunction including HIV dementia (HIVD). Alterations in cytokine and redox balance are thought to play important roles in the pathogenesis of HIVD, but the specific mechanisms underlying neuronal dysfunction and death are unknown. Activation of cytokine receptors and oxidative stress can induce the production of ceramide from membrane sphingomyelin, and recent findings suggest that ceramide is an important mediator of a form of programmed cell death called apoptosis. We now report that levels of ceramide, sphingomyelin, and hydroxynonenal (HNE) are significantly increased in brain tissues and cerebrospinal fluid of HIVD patients. Exposure of cultured neurons to the neurotoxic HIV proteins gp120 and Tat resulted in increased cellular levels of sphingomyelin, ceramide, and HNE. The ceramide precursor palmitoyl-CoA sensitized neurons to Tat and gp120 toxicity, whereas an inhibitor of ceramide production reduced Tat and gp120-induced increases of ceramide and HNE and protected the neurons from Tat and gp120-induced death. These results suggest that HIV-1 infection may promote a lipid imbalance in neural cells, resulting in an overproduction of ceramide and consequent cellular dysfunction and death.