塩基切除DNA修復遺伝子の発現は、化学誘発性慢性酸化ストレスのin vivo検出のための敏感なバイオマーカーです：ペルオキシソーム増殖器によるDNA損傷の原因となるラジカルの分子源の同定

DNAへの酸化ストレスは、一部の環境剤の発がん効果のメカニズムの1つとして認識されています。酸化剤の産生を誘導すると考えられている化学発がん物質も酸化DNA病変の形成を引き起こすという事実を文書化するために、多くの研究が行われています。多くのDNA付加物は引き続き用量/効果の有用なバイオマーカーですが、遺伝子発現の変化は、化学的に誘導された酸化DNA損傷の役割を研究するための実用的な新規ツールであると提案されています。ここで、塩基切除DNA修復遺伝子の発現は、化学的に誘導された慢性酸化ストレスの生体内検出のための敏感なバイオマーカーであると仮定しました。この仮説をテストするために、マウスを既知のげっ歯類発がん物質とペルオキシソーム増殖因子、WY-14,643（500 ppm、1か月）で治療しました。酸化的DNA損傷を評価するために一般的に使用される多くのエンドポイントが考慮されました。私たちのデータは、8-オキソグアニン、虐待部位の数、または単一鎖切断の違いが、コントロールまたはWY処理動物の肝臓からのゲノムDNAで検出できることを示しています。しかし、WY処理マウスの肝臓では、in vivoで酸化されたDNA病変を除去する主な経路である長いパッチ塩基切除DNA修復に特異的な遺伝子の一致した顕著な誘導が観察されました。実質細胞におけるKupffer細胞NADPHオキシダーゼおよびペルオキシソームは、ペルオキシソーム増殖因子誘導酸化剤の潜在的な源として提案されています。塩基切除DNA修復遺伝子の発現の分析を使用して、酸化ストレスのこのバイオマーカーを使用して酸化剤の源を決定できるかどうかを評価しました。データは、ペルオキシソームの脂質代謝に関与するものなど、ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体アルファの活性化後に誘導される酵素によってDNA損傷酸化剤が生成され、クッファー細胞におけるNADPHオキシダーゼの活性化の結果ではないことを示唆しています。塩基切除DNA修復遺伝子の発現は、in vivoでのDNA損傷の原因となるラジカルの分子源の同定に成功裏に使用できる化学的に誘導された酸化ストレスのためのin vivoバイオマーカーであると結論付けています。

Oxidative stress to DNA is recognized as one of the mechanisms for the carcinogenic effects of some environmental agents. Numerous studies have been conducted in an attempt to document the fact that chemical carcinogens that are thought to induce production of oxidants also cause the formation of oxidative DNA lesions. Although many DNA adducts continue to be useful biomarkers of dose/effect, changes in gene expression have been proposed to be a practical novel tool for studying the role of chemically induced oxidative DNA damage. Here, we hypothesized that expression of base excision DNA repair genes is a sensitive biomarker for in vivo detection of chemically induced chronic oxidative stress. To test this hypothesis, mice were treated with a known rodent carcinogen and peroxisome proliferator, WY-14,643 (500 ppm, 1 month). A number of end points that are commonly used to assess oxidative DNA damage were considered. Our data demonstrate that no difference in 8-oxoguanine, the number of abasic sites, or single strand breaks can be detected in genomic DNA from livers of control or WY-treated animals. However, a concordant marked induction of genes specific for the long-patch base excision DNA repair, a predominant pathway that removes oxidized DNA lesions in vivo, was observed in livers of WY-treated mice. Kupffer cell NADPH oxidase, and peroxisomes in parenchymal cells have been proposed as the potential sources of peroxisome proliferator-induced oxidants. The analysis of expression of base excision DNA repair genes was used to assess whether this biomarker of oxidative stress can be used to determine the source of oxidants. The data suggest that DNA-damaging oxidants are generated by enzymes that are induced after activation of peroxisome proliferator activator receptor alpha, such as those involved in lipid metabolism in peroxisomes, and are not the result of activation of NADPH oxidase in Kupffer cells. We conclude that expression of base excision DNA repair genes is a sensitive in vivo biomarker for chemically induced oxidative stress to DNA that can be successfully used for the identification of the molecular source of radicals responsible for DNA damage in vivo.