モノクロタリン肺毒性のメカニズムと病理

モノクロタリン（MCT）は、増殖性肺血管炎、肺高血圧症、およびCORコロネールを特徴とするラットに肺血管症候群を引き起こす11メンバーの大環性ピロリジジンアルカロイド（PA）です。MCT誘発性気圧毒性の病因の現在の仮説は、MCTが肝臓の反応性代謝物に活性化され、赤血球（RBC）によって肺に輸送され、そこで内皮損傷を開始することを示唆しています。いくつかの証拠は、気圧毒性に対する肝臓の代謝の要件を支持していますが、RBC輸送のメカニズムと相対的な重要性は未定のままです。内皮損傷は、急性細胞死ではなく、未知のメカニズムによって肺動脈壁の疾患につながる遅延機能変化のように見えます。肺のMCTの選択性は、他の主に肝毒性Pasの選択性とは対照的に、MCTの肝代謝と血液速度の違いの違いの結果であると思われます。MCTの反応性代謝物の可能性のある候補は、脱水素化製品モノクロタリンピロール（MCTP）です。グルタチオン（GSH）の結合を介したMCTの二次または第II相代謝が最近特徴付けられており、解毒経路を表しているようです。MCT誘発性肺血管疾患の進行における炎症の役割は不確実です。血管炎症と血小板の活性化の両方が提案されており、血管媒体の反応に寄与するプロセスとして提案されています。このレビューは、これらの仮説を支持する実験的証拠を提示し、それらから生じる追加の質問の概要を説明します。

Monocrotaline (MCT) is an 11-membered macrocyclic pyrrolizidine alkaloid (PA) that causes a pulmonary vascular syndrome in rats characterized by proliferative pulmonary vasculitis, pulmonary hypertension, and cor pulmonale. Current hypotheses of the pathogenesis of MCT-induced pneumotoxicity suggest that MCT is activated to a reactive metabolite(s) in the liver and is then transported by red blood cells (RBCs) to the lung, where it initiates endothelial injury. While several lines of evidence support the requirement of hepatic metabolism for pneumotoxicity, the mechanism and relative importance of RBC transport remain undetermined. The endothelial injury does not appear to be acute cell death but rather a delayed functional alteration that leads to disease of the pulmonary arterial walls by unknown mechanisms. The selectivity of MCT for the lung, as opposed to that of other primarily hepatotoxic PAs, appears likely to be a consequence of the differences in hepatic metabolism and blood kinetics of MCT. A likely candidate for a reactive metabolite of MCT is the dehydrogenation product monocrotaline pyrrole (MCTP). Secondary or phase II metabolism of MCT through glutathione (GSH) conjugation has been characterized recently and appears to represent a detoxification pathway. The role of inflammation in the progression of MCT-induced pulmonary vascular disease is uncertain. Both perivascular inflammation and platelet activation have been proposed as processes contributing to the response of the vascular media. This review presents the experimental evidence supporting these hypotheses and outlines additional questions that arise from them.