Rho-Kinaseの阻害によるマウスの急性低酸素肺血管収縮および低酸素肺高血圧症の減衰

RhoA GTPaseは、収縮装置の活性化、成長、遺伝子発現など、さまざまな細胞応答を媒介します。急性低酸素症はRhoAを活性化し、その結果、その下流エフェクター、Rho-Kinase、およびラットでの以前の研究は、急性および慢性肺血管収縮の両方におけるRho/Rho-Kinaseシグナル伝達の役割を示唆しています。したがって、マウスの肺循環におけるrho/rhoキナーゼの活性化は、急性低酸素肺血管収縮と慢性低酸素誘発性肺高血圧症および血管リモデリングに寄与すると仮定しました。孤立した塩溶液浸透マウス肺において、Rho-Kinase阻害剤Y-27632（1 x 10（-5）m）の急性投与は、アンジオテンシンIIおよびKClによる低酸素血管収縮と同様に低酸素血管収縮を減衰させました。皮下浸透圧ポンプを介したY-27632（30 mg x kg（-1）x day（-1））による慢性治療は、右心室収縮期圧、右心室肥大、および血管後低酸素症に14日間露出したマウスの遠位肺血管筋膜の新筋化を低下させました。少数の近位肺動脈の分析により、Y-27632治療は低酸素肺におけるRho-Kinase標的であるホスホ-CPI-17のレベルを低下させることが示唆されました。また、低酸素肺の内皮一酸化窒素合成酵素がY-27632によって増強され、一酸化窒素産生の促進がY-27632誘発性陽性肺高血圧症の減衰に役割を果たす可能性があることを示唆しています。結論として、Rho/Rho-Kinaseの活性化は、おそらく血管収縮と血管リモデリングの両方に寄与することにより、マウスの肺循環に対する急性低酸素酸の両方の影響において重要です。

RhoA GTPase mediates a variety of cellular responses, including activation of the contractile apparatus, growth, and gene expression. Acute hypoxia activates RhoA and, in turn, its downstream effector, Rho-kinase, and previous studies in rats have suggested a role for Rho/Rho-kinase signaling in both acute and chronically hypoxic pulmonary vasoconstriction. We therefore hypothesized that activation of Rho/Rho-kinase in the pulmonary circulation of mice contributes to acute hypoxic pulmonary vasoconstriction and chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension and vascular remodeling. In isolated, salt solution-perfused mouse lungs, acute administration of the Rho-kinase inhibitor Y-27632 (1 x 10(-5) M) attenuated hypoxic vasoconstriction as well as that due to angiotensin II and KCl. Chronic treatment with Y-27632 (30 mg x kg(-1) x day(-1)) via subcutaneous osmotic pump decreased right ventricular systolic pressure, right ventricular hypertrophy, and neomuscularization of the distal pulmonary vasculature in mice exposed to hypobaric hypoxia for 14 days. Analysis of a small number of proximal pulmonary arteries suggested that Y-27632 treatment reduced the level of phospho-CPI-17, a Rho-kinase target, in hypoxic lungs. We also found that endothelial nitric oxide synthase protein in hypoxic lungs was augmented by Y-27632, suggesting that enhanced nitric oxide production might have played a role in the Y-27632-induced attenuation of chronically hypoxic pulmonary hypertension. In conclusion, Rho/Rho-kinase activation is important in the effects of both acute and chronic hypoxia on the pulmonary circulation of mice, possibly by contributing to both vasoconstriction and vascular remodeling.