コンブレタスタチンプロドラッグの比較前臨床薬物動態学および代謝研究combretastatin A4リン酸およびA1リン酸

目的：Combretastatin A4リン酸（Ca4p）とその構造類似体であるCombretastatin A1 loshate（Ca1p）は、チューブリンと相互作用し、腫瘍内の急速な血管閉鎖を引き起こすことができる可溶性プロドラッグです。CA4Pは第I相臨床試験を完了しましたが、最近の前臨床研究では、Ca1pが等量でcombretastatin A4（Ca4）アナログよりも大きな抗腫瘍効果を示すことが示されています。したがって、この研究の目的は、2つの化合物の薬物動態と代謝を比較して、薬物動態が微分活性において役割を果たすかどうかを判断することです。 実験設計：MAC29腫瘍を有するNMRIマウスは、150 mg x kg（-1）の治療用量でCa4pまたはCa1pの注射を受け、敏感で特異的な液体クロマトグラフィー/質量スペクトル法で分析された化合物とその代謝産物の両方のプロファイルを受けました。 結果：両方の化合物の代謝プロファイルは複雑で、血漿中のcombretastatin A1（CA1）について最大14の代謝物が検出されます。これらの代謝産物の多くは、液体クロマトグラフィー/質量分析によって特定されています。しかし、初期の研究では、活性成分CA4およびCA1に焦点を当てたもので、曲線下の血漿および腫瘍領域はCa4で18.4および60.1マイクログx H x ml（-1）、Ca1では10.4および13.1マイクログx H x ml（-1）でした。それぞれ。2つの化合物のin vitro代謝比較は、Ca1がCa4よりも反応性のある種に代謝されることを強く示唆しています。 結論：in vitro研究は、腫瘍特異的プロドラッグ脱リン酸化のさまざまな速度が薬物動態プロファイルのこれらの違いを説明する可能性があることを示唆していますが、CA1の改善された抗腫瘍活性と薬物動態プロファイルの変化は、より反応性のある代謝産物の形成によるものである可能性があります。

PURPOSE: Combretastatin A4 phosphate (CA4P) and its structural analog, combretastatin A1 phosphate (CA1P), are soluble prodrugs capable of interacting with tubulin and causing rapid vascular shutdown within tumors. CA4P has completed Phase I clinical trials, but recent preclinical studies have shown that CA1P displays a greater antitumor effect than the combretastatin A4 (CA4) analog at equal doses. The aim of this study, therefore, is to compare pharmacokinetics and metabolism of the two compounds to determine whether pharmacokinetics plays a role in their differential activity. EXPERIMENTAL DESIGN: NMRI mice bearing MAC29 tumors received injection with either CA4P or CA1P at a therapeutic dose of 150 mg x kg(-1), and profiles of both compounds and their metabolites analyzed by a sensitive and specific liquid chromatography/mass spectroscopy method. RESULTS: The metabolic profile of both compounds is complex, with up to 14 metabolites being detected for combretastatin A1 (CA1) in the plasma. Many of these metabolites have been identified by liquid chromatography/mass spectroscopy. Initial studies, however, focused on the active components CA4 and CA1, where plasma and tumor areas under the curve were 18.4 and 60.1 microg x h x ml(-1) for CA4, and 10.4 and 13.1 microg x h x ml(-1) for CA1, respectively. In vitro metabolic comparisons of the two compounds strongly suggest that CA1 is metabolized to a more reactive species than the CA4. CONCLUSIONS: Although in vitro studies suggest that variable rates of tumor-specific prodrug dephosphorylation may explain these differences in pharmacokinetics profiles, the improved antitumor activity and altered pharmacokinetic profile of CA1 may be due to the formation of a more reactive metabolite.