ヒトヌクレオシドトランスポーターの分子要件HCNT1、HCNT2、およびHENT1

濃度ヌクレオシド輸送体（CNT）および均衡ヌクレオシドトランスポーター（ENT）は、生理学的および薬理学的活性とヌクレオシドおよびヌクレオシド薬物の性質において重要です。これらのトランスポーターの阻害剤の構造的要件をよりよく理解することは、治療薬の設計に役立ちます。HCNT1、HCNT2、およびHENT1との相互作用のためのヌクレオシド類似体の相対的および統一された構造要件を定義するために、一連の構造活性技術を適用しました。それぞれのヌクレオシド輸送体のユニークな薬物球モデルが生成されました。これらのモデルは、HCNT2親和性が水素結合の特徴によって支配されているのに対し、HCNT1とHENT1は主に静電的および立体的な特徴を示していることを明らかにしています。3'-OHを超える水素結合形成は、すべてのヌクレオシド輸送体にとって不可欠です。一連のウリジンおよびアデノシン類似体およびさまざまな薬物によるヌクレオシドトランスポーターの阻害は、比較分子場分析によって分析されました。交差検証R2（Q2）値は、HCNT1、HCNT2、およびHENT1でそれぞれ0.65、0.52、および0.74でした。モデルの予測品質は、一連の試験化合物の阻害の成功した予測によってさらに検証されました。プリンの2位（またはピリミジンの3位）の周りにヒドロキシル基を添加すると、HCNT2トランスポーターへの阻害が増加する可能性があります。プリンの2,7位置（またはピリミジンの3,5位置）の周りにヒドロキシル基を添加すると、Hent1トランスポーターへの阻害が増加します。これらのモデルの利用は、抗がん症と抗ウイルス療法の両方のために、高親和性ヌクレオシド輸送体阻害剤と基質の設計を支援するはずです。

Concentrative nucleoside transporters (CNTs) and equilibrative nucleoside transporters (ENTs) are important in physiological and pharmacological activity and disposition of nucleosides and nucleoside drugs. A better understanding of the structural requirements of inhibitors for these transporters will aid in designing therapeutic agents. To define the relative and unified structural requirements of nucleoside analogs for interaction with hCNT1, hCNT2, and hENT1, we applied an array of structure-activity techniques. Unique pharmacophore models for each respective nucleoside transporter were generated. These models reveal that hCNT2 affinity is dominated by hydrogen bonding features, whereas hCNT1 and hENT1 displayed mainly electrostatic and steric features. Hydrogen bond formation over 3'-OH is essential for all nucleoside transporters. Inhibition of nucleoside transporters by a series of uridine and adenosine analogs and a variety of drugs was analyzed by comparative molecular field analysis. Cross-validated r2 (q2) values were 0.65, 0.52, and 0.74 for hCNT1, hCNT2, and hENT1, respectively. The predictive quality of the models was further validated by successful prediction of the inhibition of a set of test compounds. Addition of a hydroxyl group around the 2-position of purine (or 3-position of pyrimidine) may increase inhibition to hCNT2 transporter; addition of hydroxyl group around the 2,7-position of purine (or the 3,5-position of pyrimidine) would increase the inhibition to hENT1 transporter. Utilization of these models should assist the design of high-affinity nucleoside transporter inhibitors and substrates for both anticancer and antiviral therapy.