リンパ球におけるTEC、ITK、およびBTKの発現と機能：TECのユニークな役割の証拠

TECタンパク質チロシンキナーゼは、BTK、ITK、BMX、およびTXKを含むファミリーの創設メンバーです。BTKはB細胞受容体シグナル伝達に不可欠です。これは、BTKの変異がヒトのX結合アガンマグロブリン血症（XLA）およびマウスのX連鎖免疫不全（XID）の原因であるため、ITKはT細胞受容体シグナル伝達に関与しているためです。TECはT細胞とB細胞の両方で発現していますが、抗原受容体シグナル伝達におけるその役割は明らかではありません。この研究では、TECタンパク質が、ITKとBTKに比べてそれぞれ一次TおよびB細胞で大幅に低いレベルで発現していることを示しています。ただし、TECはT細胞の活性化とTH1およびTH2細胞で上方制御されます。TECのアップレギュレーションを模倣する機能実験では、リンパ球細胞株のTEC過剰発現がホスホリパーゼCGAMMA（PLC-GAMMA）リン酸化とNFAT（活性化T細胞の核因子）活性化を誘導するのに十分であることがわかります。対照的に、BTK、ITK、またはBMXの過剰発現はNFATの活性化を誘導しません。TECによるNFATの活性化にはPLC-Gammaが必要ですが、BTKとITKがPLC-Gammaに結合するために必要なアダプターLAT、SLP-76、およびBLNKは必要ありません。最後に、TECのユニークなエフェクター関数は、独自の細胞内局在と相関することを示します。活性化およびエフェクターTリンパ球でTECが機能し、NFAT転写因子によって調節される遺伝子の発現を誘導すると仮定します。

The Tec protein tyrosine kinase is the founding member of a family that includes Btk, Itk, Bmx, and Txk. Btk is essential for B-cell receptor signaling, because mutations in Btk are responsible for X-linked agammaglobulinemia (XLA) in humans and X-linked immunodeficiency (xid) in mice, whereas Itk is involved in T-cell receptor signaling. Tec is expressed in both T and B cells, but its role in antigen receptor signaling is not clear. In this study, we show that Tec protein is expressed at substantially lower levels in primary T and B cells relative to Itk and Btk, respectively. However, Tec is up-regulated upon T-cell activation and in Th1 and Th2 cells. In functional experiments that mimic Tec up-regulation, we find that Tec overexpression in lymphocyte cell lines is sufficient to induce phospholipase Cgamma (PLC-gamma) phosphorylation and NFAT (nuclear factor of activated T cells) activation. In contrast, overexpression of Btk, Itk, or Bmx does not induce NFAT activation. Tec-induced NFAT activation requires PLC-gamma, but not the adapters LAT, SLP-76, and BLNK, which are required for Btk and Itk to couple to PLC-gamma. Finally, we show that the unique effector function for Tec correlates with a unique subcellular localization. We hypothesize that Tec functions in activated and effector T lymphocytes to induce the expression of genes regulated by NFAT transcription factors.