皮質誘発性ホルモン拮抗薬、アストロシンB、アンタラルミン：アカゲザルの活動のさまざまなプロファイル

本研究では、副腎皮質刺激症（ACTH）とコルチゾールの外因性CRH刺激増加を使用して、アカゲザルの下垂体のレベルでの2つの化学的に異なる皮質刺激ホルモン（CRH）拮抗薬の活性を比較しています。主な関心は、中枢神経系（CNS）で活性があることが以前に示されたCRH-R1選択的ピロロピリミジンであるアンタラルミンが、CRH-R1-および2選択的ペプチド、アストロシンB、アストラシンBのアンタゴニストプロファイルが異なるかどうかでした。全身投与後のCNSにアクセスすることはほとんどありません。9つのアカゲザル（8人の男性）は、それぞれ留置静脈カテーテルを備えており、この研究の対象でした。アストロシンB（0.001、0.003、0.03、0.1、および0.3 mg/kg）またはアンタラルミン（1.0、3.2、および10 mg/kg）は、1または10マイクログ/10マイクログ/10の投与の15分前に静脈内（i.v.）前処理として投与されました。kg i.v.CRH。アンタラルミン（10 mg/kg）も6回単独で投与され、その行動に対する影響だけでなく、ACTHおよびコルチゾールレベルを測定しました。AstressinBはi.v.に続いて評価されました。および領主（I.C.）管理。Astressin Bは、CRH刺激ACTHおよびコルチゾール応答を用量依存的に廃止し、24時間を超える拮抗薬効果が続きました。Astressin Bは、I.Cを与えられた場合、約300倍強力でした。i.v.を介して管理されたときよりもルート。対照的に、アンタラルミンは、1.0および3.2 mg/kgでのコルチゾールではなく、ACTHに対するCRHの効果に拮抗しました。より大きな用量で、アンタラルミンはACTHとコルチゾールの放出を刺激し、行動鎮静を引き起こしました。これらの後者の効果は、アンタラルミンの繰り返し投与により減少しました。アストリシンBとアンタラルミンの違いは、中央および末梢CRH受容体の両方でのAntalarminの非CRH受容体を介した効果またはアンタラルミンの効果の複雑な相互作用のいずれかによる可能性があります。

The present study compares the activity of two chemically distinct corticotropin-releasing hormone (CRH) antagonists at the level of the pituitary gland in rhesus monkeys, using exogenous CRH-stimulated increases in adrenocorticotropin (ACTH) and cortisol. Of chief interest was whether the CRH-R1-selective pyrrolopyrimidine, antalarmin, shown previously to have activity in the central nervous system (CNS), would differ in its antagonist profile from the CRH-R1- & 2-selective peptide, astressin B, which is unlikely to have access to the CNS following systemic administration. Nine rhesus monkeys (eight male), each with an indwelling venous catheter, were subjects in this study. Astressin B (0.001, 0.003, 0.03, 0.1, and 0.3 mg/kg) or antalarmin (1.0, 3.2, and 10 mg/kg) was administered as an intravenous (i.v.) pretreatment 15 min prior to administration of 1 or 10 microg/kg i.v. CRH. Antalarmin (10 mg/kg) was also administered alone on six occasions and its effects on behavior as well as on ACTH and cortisol levels were measured. Astressin B was assessed following i.v. and intracisternal (i.c.) administration. Astressin B dose-dependently abolished the CRH-stimulated ACTH and cortisol responses, with an antagonist effect lasting in excess of 24 h. Astressin B was approximately 300-times more potent when given i.c. than when it was administered via the i.v. route. By contrast, antalarmin antagonized the effects of CRH on ACTH but not cortisol at 1.0 and 3.2 mg/kg. At a larger dose, antalarmin stimulated ACTH and cortisol release and produced behavioral sedation. These latter effects diminished with repeated administration of antalarmin. The differences between astressin B and antalarmin may be due either to non-CRH receptor-mediated effects of antalarmin or to a complex interaction of antalarmin's effects at both central and peripheral CRH receptors.