脳のサイズを制御するASPM遺伝子の進化の加速は、人間の脳の拡大の前に始まります

原発性小頭症（MCPH）は、脳皮質量の世界的な減少を特徴とする神経発達障害です。小頭症の脳は、初期のヒト科の体積に匹敵する体積を持ち、一部のMCPH遺伝子が哺乳類、特に霊長類の大脳皮質の拡大において進化標的である可能性を高めています。スピンドル機能に不可欠なハエタンパク質のヒトホモログをコードするASPMの変異は、MCPHの最も一般的な既知の原因です。ここでは、チンパンジー、ゴリラ、オランウータン、および酵母に関連する組換えの組換えクローン化により、プロモーター領域やイントロンを含む完全なASPM遺伝子を含む完全なASPM遺伝子を含む大きなゲノムクローンを分離しました。これらのクローンを配列決定し、ASPMのシーケンスの多くは霊長類の間で実質的に保存されているのに対し、特定のセグメントは進化変化の強い正の選択と一致するKa/KS比（非同義/同義DNA変化）の影響を受けることを示しています。ASPM遺伝子シーケンスは、アフリカのヒモイドクレードの加速進化を示しており、これは数百万年にわたる人類の脳の拡大に先行しています。ゴリラと人間の系統は、ASPMのIQドメインで特に加速進化を示しています。さらに、霊長類のポジティブセレクションの下でのASPM領域は、霊長類と非司教哺乳類の間の最も分岐した領域でもあります。TARクローン技術の最初の直接的な適用を、人間の進化の研究に報告します。私たちのデータは、ASPMシーケンスの特定のセグメントの進化的選択が、脳皮質サイズの違いに強く関連していることを示唆しています。

Primary microcephaly (MCPH) is a neurodevelopmental disorder characterized by global reduction in cerebral cortical volume. The microcephalic brain has a volume comparable to that of early hominids, raising the possibility that some MCPH genes may have been evolutionary targets in the expansion of the cerebral cortex in mammals and especially primates. Mutations in ASPM, which encodes the human homologue of a fly protein essential for spindle function, are the most common known cause of MCPH. Here we have isolated large genomic clones containing the complete ASPM gene, including promoter regions and introns, from chimpanzee, gorilla, orangutan, and rhesus macaque by transformation-associated recombination cloning in yeast. We have sequenced these clones and show that whereas much of the sequence of ASPM is substantially conserved among primates, specific segments are subject to high Ka/Ks ratios (nonsynonymous/synonymous DNA changes) consistent with strong positive selection for evolutionary change. The ASPM gene sequence shows accelerated evolution in the African hominoid clade, and this precedes hominid brain expansion by several million years. Gorilla and human lineages show particularly accelerated evolution in the IQ domain of ASPM. Moreover, ASPM regions under positive selection in primates are also the most highly diverged regions between primates and nonprimate mammals. We report the first direct application of TAR cloning technology to the study of human evolution. Our data suggest that evolutionary selection of specific segments of the ASPM sequence strongly relates to differences in cerebral cortical size.