ドキソルビシンは、H（2）O（2）およびp53依存性経路の中間体の明確に異なるメカニズムを介して、正常細胞および腫瘍細胞のアポトーシスを誘導します。

広く使用されている化学療法剤であるドキソルビシン（DOX）は、がん患者の有害な副作用として心毒性を示します。DOXを介した心筋症は、p53タンパク質と活性酸素種の活性化により、内皮細胞および心筋細胞のアポトーシスを誘導する能力に関連しています。正常なウシ大動脈内皮細胞および成体ラット心筋細胞におけるDOX誘発アポトーシスおよび腫瘍細胞株PA-1（ヒト卵巣テラトカルシノーマ）およびMCF-7（ヒトゼア類筋細胞におけるH（2）O（2）およびp53の潜在的な役割を評価しました。乳房腺癌）。時間経過の測定により、カスパーゼ-3の活性化は、内皮細胞におけるp53転写活性の刺激に先行することが示されました。対照的に、DOXは腫瘍細胞でp53の早期活性化を引き起こし、その後カスパーゼ-3活性化とDNA断片化が続きました。これらの発見は、内皮細胞におけるDOX誘導アポトーシスにおけるp53の転写活性化が腫瘍細胞のように重要ではない可能性があることを示唆しています。P53阻害剤であるピフィスリンアルファを使用して、さらなる証拠が得られました。ピフィスリンアルファは、正常細胞株と腫瘍細胞株の両方でP53のDOX誘発性の活性化を完全に抑制し、腫瘍細胞株のアポトーシスを予防しましたが、内皮細胞および心筋細胞ではアポトーシスを予防しませんでした。対照的に、レドックス活性メタロポルフィリンまたはグルタチオンペルオキシダーゼの過剰発現によるH（2）O（2）の解毒は、内皮細胞および心筋細胞のDOX誘発アポトーシスを減少させましたが、腫瘍細胞ではありませんでした。通常の腫瘍細胞と腫瘍細胞におけるDOX誘発性アポトーシス細胞死におけるこの新たに発見された機械的違いは、抗腫瘍作用に影響を与えることなくDOXの毒性副作用を選択的に軽減する薬物の開発に役立ちます。

Doxorubicin (DOX), a widely used chemotherapeutic agent, exhibits cardiotoxicity as an adverse side effect in cancer patients. DOX-mediated cardiomyopathy is linked to its ability to induce apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes by activation of p53 protein and reactive oxygen species. We evaluated the potential roles of H(2)O(2) and p53 in DOX-induced apoptosis in normal bovine aortic endothelial cells and adult rat cardiomyocytes and in tumor cell lines PA-1 (human ovarian teratocarcinoma) and MCF-7 (human breast adenocarcinoma). Time course measurements indicated that activation of caspase-3 preceded the stimulation of p53 transcriptional activity in endothelial cells. In contrast, DOX caused early activation of p53 in tumor cells that was followed by caspase-3 activation and DNA fragmentation. These findings suggest that the transcriptional activation of p53 in DOX-induced apoptosis in endothelial cells may not be as crucial as it is in tumor cells. Further evidence was obtained using a p53 inhibitor, pifithrin-alpha. Pifithrin-alpha completely suppressed DOX-induced activation of p53 in both normal and tumor cell lines and prevented apoptosis in tumor cell lines but not in endothelial cells and cardiomyocytes. In contrast, detoxification of H(2)O(2), either by redox-active metalloporphyrin or overexpression of glutathione peroxidase, decreased DOX-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes but not in tumor cells. This newly discovered mechanistic difference in DOX-induced apoptotic cell death in normal versus tumor cells will be useful in developing drugs that selectively mitigate the toxic side effects of DOX without affecting its antitumor action.