アルファ-1-アントリプシン欠乏のマウスモデルにおける肝細胞増殖の分析

アルファ-1-アントリプシン（アルファ1-AT）欠乏は、代謝小児肝疾患の最も一般的な原因です。肝細胞損傷は、肝細胞内に保持されている変異α-1アンチトリプシンZ（α1-ATZ）分子の毒性によって引き起こされます。これらの研究では、Alpha1-AT欠乏症のPIZトランスジェニックマウスモデルを使用して、この代謝疾患に起因する慢性肝障害に応答して肝細胞の増殖を調べました。結果は、雌のPIZおよび野生型マウスと比較して、雄のPIZマウスの肝細胞増殖とカスパーゼ9の活性化の増加を示しました。肝alpha1-AT mRNAおよびタンパク質発現も雄のPIZマウスで増加し、男性における肝細胞増殖とカスパーゼの活性化が大きいことを示唆しています。雌のPIZマウスのテストステロン治療により、α1-ATZ発現と肝細胞の増殖が、男性のそれに匹敵するレベルに増加させました。Pizマウスでは、細胞内α1-AT球体を欠いている肝細胞は、球体を含む肝細胞と比較して増殖性の利点がありました。しかし、この利点は相対的なものです。なぜなら、小球含有および小球型肝細胞の両方が、部分的な肝切除後に同等の増殖を示したからです。結論として、これらのデータは、変異α1-ATZの細胞内保持が、肝細胞増殖の増加につながる再生刺激に関連していること、性別固有のシグナルがα1-AT発現と関連する肝障害の程度に影響し、α1A1A1の肝細胞が脱皮することを示していることを示しています。-ATZは、変異タンパク質を蓄積する細胞よりも増殖性の利点があります。この選択的増殖は、肝細胞移植がこのおよび他のゆっくり進行性代謝肝疾患の治療に適用できることを示唆しています。

alpha-1-Antitrypsin (alpha1-AT) deficiency is the most common cause of metabolic pediatric liver disease. Hepatocellular injury is caused by toxicity of the mutant alpha-1-antitrypsin Z (alpha1-ATZ) molecule retained within hepatocytes. In these studies, we used the PiZ transgenic mouse model of alpha1-AT deficiency to examine hepatocellular proliferation in response to chronic liver injury resulting from this metabolic disease. The results showed increased hepatocellular proliferation and caspase 9 activation in male PiZ mice compared with female PiZ and wild-type mice. Hepatic alpha1-AT mRNA and protein expression also were increased in male PiZ mice, suggesting that greater hepatocellular proliferation and caspase activation in males results from increased hepatotoxicity associated with greater intracellular alpha1-ATZ accumulation. Testosterone treatment of female PiZ mice increased alpha1-ATZ expression and hepatocellular proliferation to a level comparable with that in males. In PiZ mice, hepatocytes devoid of intracellular alpha1-AT globules had a proliferative advantage compared with globule-containing hepatocytes. However, this advantage is relative because both globule-containing and globule-devoid hepatocytes exhibited comparable proliferation after partial hepatectomy. In conclusion, these data indicate that intracellular retention of mutant alpha1-ATZ is associated with a regenerative stimulus leading to increased hepatocellular proliferation, that gender-specific signals influence the degree of alpha1-AT expression and associated hepatic injury, and that hepatocytes devoid of alpha1-ATZ have a proliferative advantage over cells that accumulate the mutant protein. This selective proliferation suggests that hepatocellular transplantation may be applicable for treatment of this and other slowly progressive metabolic liver diseases.