ゼータ鎖のT細胞受容体誘導リン酸化は、ZAP-70によって効率的に促進されますが、sykではありません

T細胞受容体（TCR）の関与は、LCK/FYNおよびZAP-70/Sykチロシンキナーゼの活性化をもたらします。TCRのCD3-ZETAサブユニットにおけるシグナル伝達モチーフ（ITAM）のLCKを介したチロシンリン酸化は、シグナル伝達カスケードの形質導入の初期ステップです。ただし、TCR誘発ゼータリン酸化はZAP-70欠損T細胞に欠陥があるため、ZETAリン酸化もZAP-70によって促進されます。この欠陥は、一次および形質転換されたT細胞では、sykではなくZAP-70の安定した発現によって修正されていることを示します。実際、これらのタンパク質は、SYKと比較してZAP-70とZETAと5〜10倍高い関連性を備えたTCRと差別的に結合されています。低レベルのSyk-Zeta結合は、TCRに結合されたLCKが大幅に少ないことと関連しています。さらに、LCKのZetaへの結合の減少は、Sykの陽性調節Tyr352残基のリン酸化が不十分なものと相関しています。したがって、その後のZETA鎖のリン酸化を伴うTCR複合体へのLCKの動員は、ZAP-70によって促進されますが、sykは促進されます。重要なことに、ZAP-70の存在は、SYKのTCR誘導チロシンリン酸化を積極的に調節します。胸腺細胞、特定のT細胞、およびそれらが共発現するB慢性リンパ球性白血病細胞におけるSYKとZAP-70の相互作用は、抗原媒介受容体シグナル伝達の振幅を調節します。

Engagement of the T-cell receptor (TCR) results in the activation of Lck/Fyn and ZAP-70/Syk tyrosine kinases. Lck-mediated tyrosine phosphorylation of signaling motifs (ITAMs) in the CD3-zeta subunits of the TCR is an initial step in the transduction of signaling cascades. However, zeta phosphorylation is also promoted by ZAP-70, as TCR-induced zeta phosphorylation is defective in ZAP-70-deficient T cells. We show that this defect is corrected by stable expression of ZAP-70, but not Syk, in primary and transformed T cells. Indeed, these proteins are differentially coupled to the TCR with a 5- to 10-fold higher association of ZAP-70 with zeta as compared to Syk. Low-level Syk-zeta binding is associated with significantly less Lck coupled to the TCR. Moreover, diminished coupling of Lck to zeta correlates with a poor phosphorylation of the positive regulatory tyr352 residue of Syk. Thus, recruitment of Lck into the TCR complex with subsequent zeta chain phosphorylation is promoted by ZAP-70 but not Syk. Importantly, the presence of ZAP-70 positively regulates the TCR-induced tyrosine phosphorylation of Syk. The interplay between Syk and ZAP-70 in thymocytes, certain T cells, and B-chronic lymphocytic leukemia cells, in which they are coexpressed, will therefore modulate the amplitude of antigen-mediated receptor signaling.