2型糖尿病の治療のためのGSK3阻害剤の発見と開発

もともとグリコーゲン代謝の調節因子として同定されたグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3（GSK3）は、タンパク質合成、細胞分化、細胞分化、アポトーシスの開始を含むさまざまな経路で重要な調節的役割を果たしていることが理解されており、胚性に不可欠ですWNTシグナリングカスケードのコンポーネントとしての開発。GSK3は、代謝障害と神経障害の両方の標的と見なすことができます。GSK3とTauのニューロンのアポトーシスと過剰リン酸化との関連は、このキナーゼを頭部外傷、脳卒中、アルツハイマー病などの神経変性症状の魅力的な治療標的にします。GSK3の多くの関連機能に注目しながら、このレビューは、インスリンシグナル伝達経路の中心的ネガティブレギュレーター、インスリン抵抗性におけるその役割、および2型糖尿病を含む代謝疾患の介入と制御のためのGSK3阻害剤の有用性としてGSK3に焦点を当てます。GSK3BETAの活性（リン酸化TYR-216）型を含む最近の結晶構造は、GSK3のユニークな調節と基質特異性の豊富な構造情報とより深い理解を提供します。GSK3の多くの強力で選択的な小分子阻害剤が同定されており、in vitroでグリコーゲン代謝と遺伝子転写を調節し、グリコーゲンシンターゼ活性を増加させ、インスリン刺激グルコース輸送を促進します。強力で選択的なGSK3阻害剤の薬理学（CT 99021およびCT 20026）は、急性または慢性曝露後の多くのin vitroおよびin vivoモデルで説明されています。糖尿病霊長類における臨床候補の有効性と臨床開発への影響について説明します。活性のプロファイルは、メタボリックシンドロームXや2型糖尿病などの適応症に適したインスリン感作のユニークな形態と一致しています。

Originally identified as a modulator of glycogen metabolism, glycogen synthase kinase-3 (GSK3) is now understood to play an important regulatory role in a variety of pathways including initiation of protein synthesis, cell proliferation, cell differentiation, apoptosis, and is essential for embryonic development as a component of the Wnt signaling cascade. GSK3 can be considered as a target for both metabolic and neurological disorders. GSK3's association with neuronal apoptosis and hyper-phosphorylation of tau make this kinase an attractive therapeutic target for neurodegenerative conditions such as head trauma, stroke and Alzheimer's disease. While noting GSK3's many associated functions, this review will focus on GSK3 as a central negative regulator in the insulin signaling pathway, its role in insulin resistance, and the utility of GSK3 inhibitors for intervention and control of metabolic diseases including type 2 diabetes. Recent crystal structures, including the active (phosphorylated Tyr-216) form of GSK3beta, provide a wealth of structural information and greater understanding of GSK3's unique regulation and substrate specificity. Many potent and selective small molecule inhibitors of GSK3 have now been identified, and used in vitro to modulate glycogen metabolism and gene transcription, increase glycogen synthase activity and enhance insulin-stimulated glucose transport. The pharmacology of potent and selective GSK3 inhibitors (CT 99021 and CT 20026) is described in a number of in vitro and in vivo models following acute or chronic exposure. The efficacy of clinical candidates in diabetic primates and the implications for clinical development are discussed. The profile of activity is consistent with a unique form of insulin sensitization which is well suited for indications such as metabolic syndrome X and type 2 diabetes.