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インスリン抵抗性は、2型糖尿病の発症における主要な特徴であり、肝臓からのグルコース出力を阻害し、筋肉のグルコース取り込みを促進するインスリンの障害があることを特徴としています。核ホルモン受容体コアクチベーターPGC-1（ペルオキシソーム増殖因子活性化（PPAR）-GAMMA Coactivator-1）は、2型糖尿病の開始に関与しています。肝臓PGC-1発現は、この疾患のマウスモデルで上昇し、核ホルモン受容体HNF-4およびPPAR-alphaとの関連を通じて、糖新生と脂肪酸酸化の構成的活性化を促進します。ここでは、肝臓へのPGC-1 RNA干渉（RNAI）のアデノウイルス送達によって生成されるPGC-1欠損マウスが、断食低血糖を経験することを示しています。PGC-1欠損マウスでは、肝臓のインスリン感受性が向上し、セリン - スレオニンキナーゼAKT/PKBの空腹時誘導性阻害剤である哺乳類の部族ホモログTRB-3の発現の減少を反映しています（ref。6）。ここでは、肝臓では、TRB-3がPPAR-alphaの標的であることを示しています。肝TTRB-3発現のノックダウンはグルコース耐性を改善しましたが、TRB-3の肝過剰発現はPGC-1欠損マウスのインスリン感受性表現型を逆転させました。これらの結果は、核ホルモン受容体とインスリンシグナル伝達経路との間のリンクを示しており、2型糖尿病の治療におけるTRB-3阻害剤の潜在的な役割を示唆しています。
インスリン抵抗性は、2型糖尿病の発症における主要な特徴であり、肝臓からのグルコース出力を阻害し、筋肉のグルコース取り込みを促進するインスリンの障害があることを特徴としています。核ホルモン受容体コアクチベーターPGC-1（ペルオキシソーム増殖因子活性化（PPAR）-GAMMA Coactivator-1）は、2型糖尿病の開始に関与しています。肝臓PGC-1発現は、この疾患のマウスモデルで上昇し、核ホルモン受容体HNF-4およびPPAR-alphaとの関連を通じて、糖新生と脂肪酸酸化の構成的活性化を促進します。ここでは、肝臓へのPGC-1 RNA干渉（RNAI）のアデノウイルス送達によって生成されるPGC-1欠損マウスが、断食低血糖を経験することを示しています。PGC-1欠損マウスでは、肝臓のインスリン感受性が向上し、セリン - スレオニンキナーゼAKT/PKBの空腹時誘導性阻害剤である哺乳類の部族ホモログTRB-3の発現の減少を反映しています（ref。6）。ここでは、肝臓では、TRB-3がPPAR-alphaの標的であることを示しています。肝TTRB-3発現のノックダウンはグルコース耐性を改善しましたが、TRB-3の肝過剰発現はPGC-1欠損マウスのインスリン感受性表現型を逆転させました。これらの結果は、核ホルモン受容体とインスリンシグナル伝達経路との間のリンクを示しており、2型糖尿病の治療におけるTRB-3阻害剤の潜在的な役割を示唆しています。
Insulin resistance is a major hallmark in the development of type 2 diabetes, which is characterized by an impaired ability of insulin to inhibit glucose output from the liver and to promote glucose uptake in muscle. The nuclear hormone receptor coactivator PGC-1 (peroxisome proliferator-activated (PPAR)-gamma coactivator-1) has been implicated in the onset of type 2 diabetes. Hepatic PGC-1 expression is elevated in mouse models of this disease, where it promotes constitutive activation of gluconeogenesis and fatty acid oxidation through its association with the nuclear hormone receptors HNF-4 and PPAR-alpha, respectively. Here we show that PGC-1-deficient mice, generated by adenoviral delivery of PGC-1 RNA interference (RNAi) to the liver, experience fasting hypoglycemia. Hepatic insulin sensitivity was enhanced in PGC-1-deficient mice, reflecting in part the reduced expression of the mammalian tribbles homolog TRB-3, a fasting-inducible inhibitor of the serine-threonine kinase Akt/PKB (ref. 6). We show here that, in the liver, TRB-3 is a target for PPAR-alpha. Knockdown of hepatic TRB-3 expression improved glucose tolerance, whereas hepatic overexpression of TRB-3 reversed the insulin-sensitive phenotype of PGC-1-deficient mice. These results indicate a link between nuclear hormone receptor and insulin signaling pathways, and suggest a potential role for TRB-3 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes.
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