タキソール誘導体は、DNAポリメラーゼアルファの選択的阻害剤です

哺乳類のDNAポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング中に、強力な植物であるタクス誘発性から強力な阻害剤を分離することに成功しました。この化合物は、パクリタキセル（タキソール）代謝の中間体であるタキニンであると予想外に決定されました。タキニンは、DNAポリメラーゼアルファ（pol.alpha）およびベータ（pol.beta）を選択的に阻害することがわかった。したがって、我々はタキソールおよびその他の誘導体をテストし、タキシル自体にはそのような阻害効果がなく、タキシニンのみがpol.alphaとベータの両方を阻害できることを発見しました。使用された他の化合物、1つの誘導体、セファロマニン、および5つの中間体が化学的に合成した5つの中間体は、in vitroでpol.alpha活性のみを阻害しました。タキシニンを含む化合物は、多くのpol.beta阻害剤によって標的とされていると伝えられている他のDNAポリメラーゼの活性に影響を与えませんでした。Pol.alphaとBetaの両方で、すべての化合物は、DNAテンプレートプライマーとDNTP基質の両方に関して非競合的に阻害されました。

During screening for mammalian DNA polymerase inhibitors, we found and succeeded in isolating a potent inhibitor from a higher plant, Taxus cuspidate. The compound was unexpectedly determined to be taxinine, an intermediate of paclitaxel (taxol) metabolism. Taxinine was found to selectively inhibit DNA polymerase alpha (pol.alpha) and beta (pol.beta). We therefore, tested taxol and other derivatives and found that taxol itself had no such inhibitory effect, and only taxinine could inhibit both pol.alpha and beta. The other compounds used, one derivative, cephalomannine, and five intermediates synthesized chemically inhibited only the pol.alpha activity in vitro. None of the compounds, including taxinine, influenced the activities of the other DNA polymerases, which are reportedly targeted by many pol.beta inhibitors. With both pol.alpha and beta, all of the compounds tested noncompetitively inhibited with respect to both the DNA template-primer and the dNTP substrate.