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内皮細胞は、炎症性メディエーターを発現するために、Toll様受容体（TLR）を介して微生物アゴニストによって活性化されます。これは、それぞれ敗血症性ショックやアテローム性動脈硬化症などの急性および慢性炎症状態において重要です。FACS、共焦点顕微鏡、RT-PCR、および機能アッセイの組み合わせを使用して、ヒト冠動脈内皮細胞（HCAEC）におけるリポ多糖（LPS）による細胞活性化のメカニズムを調査しました。TLR4は、TLR2とは対照的に、細胞内だけでなく、細胞内にも機能することがわかりました。そのため、LPSの内在化は活性化に必要です。さらに、HCAEC LPS取り込みシステムを特徴付け、HCAECがLPS結合タンパク質（LBP）の存在下でのみ有効なLPS取り込みを示すことを発見しました。LPS-CD14複合体形成の触媒としての機能に加えて、LBPはLPS-CD14複合体の取り込み、したがって送達を促進することにより、LPS濃度の低いLPS濃度でのHCAEC活性化を可能にします。LBP依存の取り込みには、スカベンジャー受容体経路が含まれます。私たちの発見は、感染に対する生物の最初の反応における病態生理学的関連性があるかもしれません。結果はさらに、LBPが急性期反応物であるため異なるLBPレベルは、慢性または再発性LPSに応答して血管系の炎症反応を開始することに関連する可能性があることを示唆しています。
内皮細胞は、炎症性メディエーターを発現するために、Toll様受容体（TLR）を介して微生物アゴニストによって活性化されます。これは、それぞれ敗血症性ショックやアテローム性動脈硬化症などの急性および慢性炎症状態において重要です。FACS、共焦点顕微鏡、RT-PCR、および機能アッセイの組み合わせを使用して、ヒト冠動脈内皮細胞（HCAEC）におけるリポ多糖（LPS）による細胞活性化のメカニズムを調査しました。TLR4は、TLR2とは対照的に、細胞内だけでなく、細胞内にも機能することがわかりました。そのため、LPSの内在化は活性化に必要です。さらに、HCAEC LPS取り込みシステムを特徴付け、HCAECがLPS結合タンパク質（LBP）の存在下でのみ有効なLPS取り込みを示すことを発見しました。LPS-CD14複合体形成の触媒としての機能に加えて、LBPはLPS-CD14複合体の取り込み、したがって送達を促進することにより、LPS濃度の低いLPS濃度でのHCAEC活性化を可能にします。LBP依存の取り込みには、スカベンジャー受容体経路が含まれます。私たちの発見は、感染に対する生物の最初の反応における病態生理学的関連性があるかもしれません。結果はさらに、LBPが急性期反応物であるため異なるLBPレベルは、慢性または再発性LPSに応答して血管系の炎症反応を開始することに関連する可能性があることを示唆しています。
Endothelial cells are activated by microbial agonists through Toll-like receptors (TLRs) to express inflammatory mediators; this is of significance in acute as well as chronic inflammatory states such as septic shock and atherosclerosis, respectively. We investigated mechanisms of lipopolysaccharide (LPS)-induced cell activation in human coronary artery endothelial cells (HCAEC) using a combination of FACS, confocal microscopy, RT-PCR, and functional assays. We found that TLR4, in contrast to TLR2, is not only located intracellularly but also functions intracellularly. That being the case, internalization of LPS is required for activation. We further characterized the HCAEC LPS uptake system and found that HCAEC exhibit an effective LPS uptake only in the presence of LPS binding protein (LBP). In addition to its function as a catalyst for LPS-CD14 complex formation, LBP enables HCAEC activation at low LPS concentrations by facilitating the uptake, and therefore delivery, of LPS-CD14 complexes to intracellular TLR4-MD-2. LBP-dependent uptake involves a scavenger receptor pathway. Our findings may be of pathophysiological relevance in the initial response of the organism to infection. Results further suggest that LBP levels, which vary as LBP is an acute phase reactant, could be relevant to initiating inflammatory responses in the vasculature in response to chronic or recurring low LPS.
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